Posted on 13.02.2020 at. 13.02.2020 by alexxlab

Сибутрамин Википедия

Сибутрамин
Sibutramine
Химическое соединение
ИЮПАК	(±)-1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил) циклобутанметанамин (в виде гидрохлорида)
Брутто-формула	C17H26ClN
Молярная масса	279.85 г/моль
CAS	106650-56-0
PubChem	5210
DrugBank	APRD00456
Классификация
Фармакол. группа	регуляторы аппетита
АТХ	A08AA10
МКБ-10	E6666.
Фармакокинетика
Биодоступн.	Абсорбция 77%, предположительно эффект первого прохождения
Метаболизм	Печень (CYP3A4-связанный)
Период полувывед.	сибутрамин около 1 часа метаболит 1: 14 часов метаболит 2: 16 часов
Экскреция	Желчь (сибутрамин и активные метаболиты), почки (неактивные метаболиты)
Лекарственные формы
капсулы
Другие названия
Голдлайн, Линдакса, Меридиа, Редуксин, Слимия, Талия
Медиафайлы на Викискладе

Сибутрамин — анорексигенное лекарственное средство, производное амфетамина, усиливающее чувство насыщения. Оно относится к группе препаратов для лечения ожирения и применяется при комплексной поддерживающей терапии больных с избыточной массой тела.

В странах Европейского сообщества применение сибутрамина было приостановлено в 2010 году, когда Европейское агентство лекарственных средств обнародовало результаты исследований рисков побочных эффектов лекарства^[1]. FDA в 2010 году потребовало от производителя в инструкции по применению указывать, что сибутрамин нельзя применять пациентам, имевшим когда-либо сердечно-сосудистые заболевания^[2].

Содержание

• 1 Характеристика
• 2 Фармакологическое действие
• 3 Применение
• 4 Противопоказания
• 5 Ограничения к применению
• 6 Побочные действия
• 7 Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• 8 Передозиров

Файл:Sibutramine.svg — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Перейти к навигации Перейти к поиску

Краткое описание

ОписаниеSibutramine.svg	Structural diagram of sibutramine — an oral anorexiant previously sold under the brand name Meridia. Created using ACD/ChemSketch 10.0 and Inkscape.
Дата	28 декабря 2006
Источник	собственная работа
Автор	Fvasconcellos
Права (Повторное использование этого файла)	Public domainPublic domainfalsefalse Я, владелец авторских прав на это произведение, передаю его в общественное достояние. Это разрешение действует по всему миру. В некоторых странах это не может быть возможно юридически, в таком случае: Я даю право кому угодно использовать данное произведение в любых целях без каких-либо условий, за исключением таких условий, которые требуются по закону.
Другие версии	Ball-and-stick model of (S)-(−)-sibutramine

История файла

Нажмите на дату/время, чтобы посмотреть файл, который был загружен в тот момент.

	Дата/время	Миниатюра	Размеры	Участник	Примечание
текущий	09:14, 7 июня 2015		512 × 366 (3 Кб)	Vaccinationist	changed that wavy bond to the plain one
	17:07, 29 декабря 2006		1117 × 821 (6 Кб)	Fvasconcellos	== Summary == {{Information |Description= Structural diagram of {{w|sibutramine}}. Created using [http://www.acdlabs.com/download/chemsk.html ACD/ChemSketch 10.0] and {{w|Inkscape}}. |Source= Own work. |Date= December 28, 2006 |Author= [[User:Fvasconc

Использование файла

Следующая 1 страница использует данный файл:

Глобальное использование файла

Данный файл используется в следующих вики:

Файл содержит дополнительные данные, обычно добавляемые цифровыми камерами или сканерами. Если файл после создания редактировался, то некоторые параметры могут не соответствовать текущему изображению.

Сибутрамин Википедия

Сибутрамин
Sibutramine
Химическое соединение
ИЮПАК	(±)-1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил) циклобутанметанамин (в виде гидрохлорида)
Брутто-формула	C17H26ClN
Молярная масса	279.85 г/моль
CAS	106650-56-0
PubChem	5210
DrugBank	APRD00456
Классификация
Фармакол. группа	регуляторы аппетита
АТХ	A08AA10
МКБ-10	E6666.
Фармакокинетика
Биодоступн.	Абсорбция 77%, предположительно эффект первого прохождения
Метаболизм	Печень (CYP3A4-связанный)
Период полувывед.	сибутрамин около 1 часа метаболит 1: 14 часов метаболит 2: 16 часов
Экскреция	Желчь (сибутрамин и активные метаболиты), почки (неактивные метаболиты)
Лекарственные формы
капсулы
Другие названия
Голдлайн, Линдакса, Меридиа, Редуксин, Слимия, Талия
Медиафайлы на Викискладе

Сибутрамин — анорексигенное лекарственное средство, производное амфетамина, усиливающее чувство насыщения. Оно относится к группе препаратов для лечения ожирения и применяется при комплексной поддерживающей терапии больных с избыточной массой тела.

В странах Европейского сообщества применение сибутрамина было приостановлено в 2010 году, когда Европейское агентство лекарственных средств обнародовало результаты исследований рисков побочных эффектов лекарства^[1]. FDA в 2010 году потребовало от производителя в инструкции по применению указывать, что сибутрамин нельзя применять пациентам, имевшим когда-либо сердечно-сосудистые заболевания

Sibutramin — Википедија, слободна енциклопедија

Sibutramin

Klinički podaci
Prodajno ime	Butramin, Medaria, Meridia, Reductil
Drugs.com	Monografija
Način primene	Oralno
Farmakokinetički podaci
Poluvreme eliminacije	1,1 h
Identifikatori
CAS broj	106650-56-0 Y
ATC kod	A08AA10 (WHO)
PubChem	CID 5210
IUPHAR/BPS	2586
DrugBank	DB01105 Y
ChemSpider	5021  Y
KEGG	C07247 Y
ChEMBL	CHEMBL1419 Y
Hemijski podaci
Formula	C17H26ClN
Molarna masa	279,848
CC(C)CC(N(C)C)C1(CCC1)C1=CC=C(Cl)C=C1
InChI=1S/C17h36ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12h3,1-4h4  Y Key:UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N Y
Fizički podaci
Tačka topljenja	191—192 °C (376—378 °F)

Sibutramin je organsko jedinjenje, koje sadrži 17 atoma ugljenika i ima molekulsku masu od 279,848 Da.^{[1][2][3][4][5][6]}

1. ^ Sharma B, Henderson DC: Sibutramine: current status as an anti-obesity drug and its future perspectives. Expert Opin Pharmacother. 2008 Aug;9(12):2161-73. PMID 18671470
2. ^ Tziomalos K, Krassas GE, Tzotzas T: The use of sibutramine in the management of obesity and related disorders: an update. Vasc Health Risk Manag. 2009;5(1):441-52. PMID 19475780
3. ^ Heal DJ, Aspley S, Prow MR, Jackson HC, Martin KF, Cheetham SC: Sibutramine: a novel anti-obesity drug. A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amphetamine and d-fenfluramine. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Aug;22 Suppl 1:S18-28; discussion S29. PMID 9758240
4. ^ Stock MJ: Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997 Mar;21 Suppl 1:S25-9. PMID 9130038
5. ^ Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A, Pon A, Banco K, Mak C, Neveu V, Djoumbou Y, Eisner R, Guo AC, Wishart DS (2011). „DrugBank 3.0: a comprehensive resource for omics research on drugs”. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue): D1035—41. PMC 3013709 . PMID 21059682. doi:10.1093/nar/gkq1126.  уреди
6. ^ David S. Wishart; Craig Knox; An Chi Guo; Dean Cheng; Savita Shrivastava; Dan Tzur; Bijaya Gautam; Murtaza Hassanali (2008). „DrugBank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets”. Nucleic acids research. 36 (Database issue): D901—6. PMC 2238889 . PMID 18048412. doi:10.1093/nar/gkm958.  уреди
7. ^ Ghose, A.K.; Viswanadhan V.N. & Wendoloski, J.J. (1998). „Prediction of Hydrophobic (Lipophilic) Properties of Small Organic Molecules Using Fragment Methods: An Analysis of AlogP and CLogP Methods”. J. Phys. Chem. A. 102: 3762—3772. doi:10.1021/jp980230o. 
8. ^ Tetko IV, Tanchuk VY, Kasheva TN, Villa AE (2001). „Estimation of Aqueous Solubility of Chemical Compounds Using E-State Indices”. Chem Inf. Comput. Sci. 41: 1488—1493. PMID 11749573. doi:10.1021/ci000392t.  уреди
9. ^ Ertl P.; Rohde B.; Selzer P. (2000). „Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties”. J. Med. Chem. 43: 3714—3717. PMID 11020286. doi:10.1021/jm000942e.  уреди

Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi sa temama iz oblasti medicine (zdravlja).

Сибутрамин и амфетамин — в чем сходство эффекта

Сибутрамин и амфетамин – препараты, схожие по химическому строению. Они оказывают влияние на нервную систему, усиливая процессы возбуждения в определенных структурах головного мозга. Но в клинической практике эти вещества используются с разными целями: сибутрамин стал известен благодаря анорексигенному действию, а амфетамин – как лекарство для лечения нарколепсии и СДВГ. Оба препарата отпускаются строго по рецепту врача, но амфетамин также широко известен как наркотик, и его неофициальный оборот в несколько раз превышает объем продаж из аптек.

Фармакология препаратов

Сибутрамин относится к анорексигенным препаратам, усиливающим чувство насыщения. Он потенцирует взаимодействие норадренергической и сератонинергической систем, препятствует обратному захвату серотонина и норадреналина из синаптической щели, благодаря чему усиливается их действие на рецепторы. Это приводит к повышению возбуждения в структурах мозга, ответственных за чувство насыщения и физическую активность. Метаболизм сибутрамина происходит в печени, образуются активные продукты обмена, которые значительно превосходят первичное соединение по способности ингибировать обратный захват нейромедиаторов (их действие в несколько раз сильнее и продолжительнее).

Амфетамин, так же, как и сибутрамин, увеличивает содержание нейромедиаторов в синаптической щели. Но механизм его действия отличается: препарат увеличивает выброс дофамина и норадреналина.

Когда амфетамин проникает в нервную клетку, он изменяет функции белков-транспортеров, в результате чего нейромедиаторы выходят из везикул и цитоплазмы в синаптическую щель. Повышение концентрации дофамина приводит к возбуждению центров головного мозга, связанных с мотивацией, чувством удовлетворения и удовольствия, двигательной активностью.

Клинические эффекты

Амфетамин был создан в 1887 году, но как лекарство стал использоваться лишь с 1920 года: его применяли для лечения астмы, нарколепсии, болезни Паркинсона, депрессии и ожирения. В 1960-70-х годах были выявлены наркотические свойства препарата. Сибутрамин был синтезирован в 1930-х годах как компонент антидепрессантов. Клинические испытания не подтвердили ожидаемого положительного эффекта в коррекции расстройств настроения, но у испытуемых было выявлено стойкое снижение аппетита. С 1997 года начато производство лекарств для похудения, основным компонентом которых является сибутрамин (Редуксин, Меридиа, Сибутрамин).

Основное действие

Схожие эффекты препаратов – притупление чувства голода и усиление двигательной активности. Однако есть и ряд отличий.

Сибутрамин

Рис. 1: Воздействие сибутрамина

Препарат усиливает чувство насыщения, увеличивает выработку тепла организмом и вызывает приливы бодрости. Используется в рамках комплексной поддерживающей терапии алиментарного ожирения у больных, имеющих индекс массы тела 30 кг/м² и более либо превышающий 27 кг/м², если есть факторы риска, связанные с лишним весом (например, сахарный диабет). Во время лечения препаратами сибутрамина пациенты насыщаются меньшим, чем обычно, количеством пищи и при этом не испытывают слабости, подавленности настроения и других неприятных симптомов, провоцируемых ограничениями в питании.

Амфетамин

Рис. 2: Воздействие амфетамина

Применяется для лечения нарколепсии, депрессии, СДВГ и астении. Его центральное стимулирующее действие проявляется улучшением настроения, повышением внимания и работоспособности, появлением чувства уверенности. У пациентов снижается потребность во сне и отдыхе, появляется желание действовать.

Побочные реакции

Сибутрамин и амфетамин увеличивают концентрацию норадреналина, что приводит к активации симпатического отдела вегетативной нервной системы. Вследствие этого изменяется работа сердца и сосудов: развивается тахикардия, повышается артериальное давление, сужается сосудистый просвет.

Сибутрамин может вызвать умеренное повышение частоты сердечных сокращений (в среднем на 3–7 уд/мин) и артериального давления (в среднем на 2–3 мм рт.ст.). Это послужило причиной внесения в 2002 г. в инструкцию дополнительных противопоказаний к применению сибутрамина для пациентов с ИБС, перенесенным инсультом, сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, неконтролируемой артериальной гипертензией.”

Амфетамин имеет аналогичный список противопоказаний: артериальная гипертензия, структурные аномалии сердца, атеросклероз, сердечная недостаточность. Среди других побочных эффектов приема амфетамина и сибутрамина наиболее распространенными являются:

Рис. 3: Побочные реакции амфетамина и сибутрамина

• головная боль, головокружения
• озноб, потливость
• аллергические реакции
• анорексия, тошнота; диспепсия
• бессонница, депрессия, тревога

Наркогенность

В связи с высоким уровнем контроля оборота сибутрамина формируется ложное представление о нем как о наркотическом препарате. На самом деле этот препарат не вызывает зависимости, потому что не провоцирует существенного увеличения концентрации дофамина в нервной системе. Дофамин – нейромедиатор, который воздействует на центр удовольствия в головном мозге, обеспечивает подкрепление положительного результата деятельности.

В отличие от субитрамина, амфетамин относится к наркотикам. Он стимулирует выброс дофамина и стимулирует дофаминергические нейроны в областях мозга, ответственных за обучение и позитивное подкрепление. Препарат быстро вызывает психологическую зависимость, которая выражается тягой к его повторному употреблению. Физическая зависимость считается менее выраженной, так как возникающие после отмены наркотика реакции (усталость, сонливость, депрессия) могут быть как симптомами абстиненции, так и признаками обычного истощения организма.

Выводы

Сходство сибутрамина и амфетамина обусловлено с их общей способностью повышать количество активного норадреналина в нервной системе: оба вещества усиливают двигательную активность, дают ощущение бодрости, стимулируют функции сердечно-сосудистой системы, провоцируя тахикардию и артериальную гипертензию. Различия в действии препаратов также весьма существенны. Сибутрамин увеличивает уровень серотонина и используется как препарат для похудения. Амфетамин же повышает концентрацию дофамина, применяется в терапии нарколепсии и астении, легко вызывает наркотическую зависимость.

«Материалы, размещенные на данной странице, носят информационный характер и предназначены для образовательных целей. Посетители сайта не должны использовать их в качестве медицинских рекомендаций. Определение диагноза и выбор методики лечения остается исключительной прерогативой вашего лечащего врача! Компания не несёт ответственности за возможные негативные последствия, возникшие в результате использования информации, размещенной на сайте https://nasrf.ru/

Напоминаем, что мы против распространения, продажи и приема психоактивных веществ.

Незаконное производство, сбыт, пересылку наркотических средств, психотропных веществ или их аналогов и незаконные сбыт и пересылку растений, содержащих наркотические средства / психотропные вещества карается в соответствии с законом 228.1 УК РФ.

Пропаганда наркотических средств, психотропных веществ или их прекурсоров, растений, содержащих наркотические средства или психотропные вещества либо их прекурсоры, и их частей, содержащих наркотические средства или психотропные вещества либо их прекурсоры, новых потенциально опасных психоактивных веществ карается в соответствии с законом КоАП РФ Статья 6.13.»

Бупропион — Википедия

Бупропион (Bupropion, также известен как Велбутрин (Wellbutrin) и Зибан (Zyban), ранее был известен под непатентованным названием амфебутамон^[1]) — атипичный антидепрессант, применяемый также для лечения никотиновой зависимости. Бупропион является не-трициклическим антидепрессантом, отличающимся от часто назначаемых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку его основным фармакологическим действием является селективное ингибирование обратного захвата норадреналина и дофамина. Он селективно захватывается дофаминовым транспортом (англ. DAT), но основной лечебный эффект вызывается ингибированием обратного захвата норадреналина^[2][3]. Также он действует как антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов^[4][5]. Бупропион принадлежит к химическому классу психоаналептиков и схож по структуре со стимуляторами меткатиноном, диэтилпропионом (англ.)русск. и с другими амфетаминами.

Изначально разрабатывавшийся и поступивший в продажу как антидепрессант, бупропион вскоре доказал свою эффективность при лечении никотиновой зависимости. В 2007 году его назначили более 20 миллионов раз, что сделало его четвёртым по частоте назначения антидепрессантом на рынке США после сертралина, эсциталопрама и флуоксетина^[6].

Бупропион был исключён из государственного реестра лекарственных средств 22 августа 2016 года и не может продаваться в РФ как лекарственное средство в аптечной сети^[7]. Ввоз его в РФ запрещён^[8].

Бупропион понижает порог судорожной готовности головного мозга. Потенциальная способность вызвать эпилептический припадок стала широко известной вскоре после выхода бупропиона на рынок. Однако риск наступления припадка при соблюдении установленной дозировки бупропиона сравним с другими антидепрессантами. Бупропион является эффективным антидепрессантом как сам по себе, так и в качестве дополнительного средства в случаях недостаточной эффективности антидепрессантов первой линии (СИОЗС). В отличие от многих других антидепрессантов, бупропион не вызывает увеличения веса и сексуальных дисфункций.

Бупропион был изобретён Нариманом Мета в компании Burroughs Wellcome (сейчас GlaxoSmithKline) в 1969 году, и в 1974 году на него получен патент США^[9]. Бупропион был разрешен FDA (США) к применению в качестве антидепрессанта 30 декабря 1985 года и вышел на рынок под патентованным названием Велбутрин (Wellbutrin)^[10]. Однако после неоднократных случаев эпилептических припадков, вызванных приёмом рекомендованной производителем дозы (400—600 мг), препарат был отозван с рынка в 1986 году. Впоследствии было установлено, что риск эпилептического припадка зависит от дозы препарата, после чего бупропион снова был разрешен к применению в 1989 году с максимально рекомендованной дозой в 450 мг в день.

В 1996 году FDA одобрила пролонгированную формулу бупропиона Wellbutrin SR, предназначенную для приёма дважды в день (в отличие от трёхкратного приёма первоначального варианта Wellbutrin)^[11]. В 2003 году FDA одобрила ещё более пролонгированную формулу, названную Wellbutrin XL, предназначеную для однократного приёма в день. Wellbutrin SR и XL доступны как дженерики в США, а в Канаде в форме дженерика распространяется только вариант SR. В 1997 году бупропион был одобрен FDA для использования в качестве лекарства при лечении никотиновой зависимости под маркой Зибан (Zyban)^[11]. В 2006 году Wellbutrin XL был также разрешен к применению для лечения сезонной депрессии^[12].

Депрессия[править | править код]

Клинические исследования по двойному слепому методу с применением плацебо подтвердили эффективность бупропиона при лечении клинической депрессии^[13]. Сравнительные клинические исследования продемонстрировали эквивалентность бупропиона и сертралина (Zoloft), флуоксетина (Prozac), пароксетина (Paxil)^[14] и эсциталопрама (Lexapro)^[15] как антидепрессантов. Исследования в начале 2000-х годов показали значительно более высокий уровень ремиссии для бупропиона, чем для венлафаксина (Effexor)^[16]. В отличие от других антидепрессантов, кроме миртазапина (Remeron), мапротилина (Ludiomil) и тианептина (Stablon), бупропион не вызывает сексуальную дисфункцию и вероятность возникновения сексуальных побочных эффектов не отличается от плацебо^[17][18].

Лечение бупропионом не сопровождается увеличением веса пациента; напротив, к концу каждых клинических исследований, в которых сравнивалось действие бупропиона с плацебо либо с другими антидепрессантами, группа бупропиона имела более низкий средний вес^[19]. Бупропион более эффективен, чем СИОЗС, в улучшении симптомов гиперсомнии и усталости у пациентов, страдающих депрессией^[20]. В сравнительных мета-исследованиях обнаружилось умеренное преимущество СИОЗС над бупропионом при лечении депрессий с высокой тревожностью, в то время как при лечении депрессий со средней и низкой тревожностью препараты эквивалентны^[21].

Wellbutrin SR в таблетках по 150 мг

Согласно некоторым опросам, совместное назначение СИОЗС с бупропионом является предпочтительной стратегией лечения пациентов, не восприимчивых к СИОЗС^[22]. Например, комбинация бупропиона и циталопрама (Celexa) была более эффективна, чем переход на другой антидепрессант. Добавление бупропиона к СИОЗС (прежде всего флуоксетину или сертралину) привело к значительному улучшению у 70-80 % пациентов, имевших неполную восприимчивость к антидепрессантам первой линии^[23][24]. Бупропион улучшил «энергичность» пациентов, угнетенную приёмом СИОЗС; отмечались улучшения настроения и мотивации, а также некоторые улучшения когнитивной и сексуальной функций. Качество сна и уровень тревожности в большинстве случаев не изменились^[24]. В исследовании STAR*D, пациенты, невосприимчивые к циталопраму (Celexa) случайным образом получали назначение совместно с ним бупропиона или буспирона (Buspar). Около 30 % пациентов в обеих группах достигли ремиссии. Однако сочетание с бупропионом дало лучшие результаты по оценке самих пациентов и лучше ими переносилось. Авторы заключили: «…эти данные свидетельствуют о том, что сочетание бупропиона пролонгированного действия с циталопрамом обеспечило более благоприятный исход, чем сочетание буспирона с циталопрамом»^[25]. В этом же исследовании отмечается более высокая вероятность ремиссии в случае назначения резистивным к циталопраму пациентам сочетания циталопрама с бупропионом по сравнению с простым переходом на бупропион (30 % против 20 %)^[26].

В исследовании 2009 года была показана эффективность сочетания бупропиона с миртазапином. Благодаря данной комбинации число пациентов, достигших длительной, устойчивой ремиссии, увеличилось вдвое по сравнению с использованием одного антидепрессанта^[27]. Сочетание антидепрессантов различных групп используют для лечения тяжёлых депрессий, в случае если один антидепрессант не помогает. В частности, можно принимать в сочетании бупропион, миртазапин и один из препаратов группы СИОЗС, таких как флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, сертралин; либо же бупропион, миртазапин и антидепрессант из группы СИОЗСН (венлафаксин, милнаципран либо дулоксетин).

Тревога[править | править код]

Бупропион показал некоторый успех в лечении социофобии^[28] и тревоги, сопровождающих депрессию^[29], но не панических расстройств с агорафобией^[30]. Его анксиолитический (успокаивающий) эффект сравним с сертралином^[29] и доксепином^[31]. Однако у некоторых пациентов бупропион, особенно в высоких дозах, может вызывать ажитацию и часто, как и метилфенидат, — тревогу^[32].

Никотиновая зависимость[править | править код]

Бупропион уменьшает тяжесть отказа от никотина и сопутствующий синдром отмены. После 7-недельного лечения лишь 27 % пациентов, принимавших бупропион, сообщили о том, что отказ от курения является для них проблемой (в группе плацебо — 56 % пациентов). В том же исследовании 21 % пациентов из группы, принимавшей бупропион, отмечали перепады настроения, а в группе плацебо таких пациентов было 32 %^[33]. Приём бупропиона продолжался от 7 до 12 недель, в течение которых пациент должен был не курить 10 дней. Бупропион почти удвоил вероятность отказа от курения через три месяца. Через один год после приёма препарата стойкий отказ от курения в группе бупропиона был в полтора раза выше, чем в группе плацебо^[34].

Комбинированный приём бупропиона и никотина не увеличивает степень отказа от курения. При прямом сравнении варениклина (Chantix) с бупропионом последний показал высокую эффективность: по прошествии одного года уровень стойкого отказа от табакокурения был 10 % для плацебо, 15 % для бупропиона, и 23 % для варениклина^[35]. Бупропион замедляет увеличение веса, которое часто наблюдается в первые недели отказа от курения (после 7 недель в группе плацебо среднее увеличение веса составило 2,7 кг, против 1,5 кг в группе бупропиона). Однако со временем этот эффект сошёл на нет (через 26 недель в обеих группах среднее увеличение веса составило 4,8 кг)^[33].

Вместе с тем, показано, что бупропион неэффективен при отказе от курения у лиц с однонуклеотидным полиморфизмом TaqIA гена DRD2, ответственным за снижение количества дофаминовых рецепторов второго типа в головном мозге ^[36]

Сексуальная дисфункция[править | править код]

Бупропион — один из немногих антидепрессантов, не вызывающих сексуальной дисфункции^[37]. Как показали опросы психиатров, он является предпочтительным препаратом для лечения сексуальной дисфункции, вызванной приёмом СИОЗС, хотя такое предпочтение не свидетельствует о получении одобрения FDA. 36 % предпочитают перевод пациентов с сексуальной дисфункцией, вызванной приёмом СИОЗС, на бупропион, и 43 % назначают бупропион в дополнение к уже принимаемому препарату^[38]. Существуют исследования, подтверждающие эффективность обоих подходов; наиболее часто из улучшений сексуальных функций отмечаются сексуальное влечение и оргазм. В случае комплексной терапии, для достижения улучшения состояния пациента, к принимаемому СИОЗС необходимо добавить не менее 200 мг бупропиона в день, поскольку при добавлении 150 мг в день не было достигнуто статистически значимого результата в сравнении с плацебо^{[39][40][41][42][43][44]}.

Некоторые исследования показали, что бупропион также улучшил сексуальную функцию у людей, не страдавших депрессией. В разнополом двойном слепом исследовании 12-недельного курса бупропиона 63 % испытуемых оценили своё состояние как «улучшение» либо «значительное улучшение», против всего 3 % пациентов в группе, принимавшей плацебо^[45]. Два исследования, одно из которых проводилось с использованием плацебо, продемонстрировали эффективность бупропиона у женщин с гипоактивным сексуальным влечением^[46][47], со значительным улучшением возбудимости, оргазма и общей удовлетворённости. Также бупропион показал себя весьма многообещающе в лечении сексуальной дисфункции, вызванной химиотерапией рака груди^[48], а также дисфункции оргазма^[49]. Так же, как и в случае лечения расстройства сексуальной функции, вызванного лечением СИОЗС, необходимо применение более высокой дозы препарата (300 мг): в рандомизированном исследовании с применением пониженной дозы (150 мг) не удалось обнаружить заметной разницы между бупропионом, сексуальной терапией или комбинированным лечением^[50]. Бупропион не оказывает влияния на сексуальные функции здоровых мужчин^[51].

Ожирение[править | править код]

В опубликованном в 2005 году мета-анализе препаратов для лечения ожирения были собраны результаты трёх испытаний бупропиона, проводившихся с применением плацебо и двойного слепого метода. Этот анализ подтвердил эффективность приёма 400 мг бупропиона в день для лечения ожирения. За период 6-12 месяцев среднее снижение веса в группе, принимавшей бупропион, оказалось значительно большим (4,4 кг), чем в группе, принимавшей плацебо (1,7 кг). В этом же обзоре отмечается статистическая идентичность результатов снижения веса при приёме бупропиона и при приёме других зарекомендовавших себя препаратов для снижения веса, таких как сибутрамин, орлистат и диэтилпропион^[52]. В настоящее время проводятся исследования влияния на ожирение комбинации бупропиона с зонизамидом (Empatic) и бупропиона с налтрексоном (Contrave)^[53]. В сентябре 2014 комбинированный препарат бупропион/налтрексон был одобрен FDA для лечения ожирения.^[54] В ЕС одобрение было получено весной 2015, и данный комбинированный препарат будет продаваться под названием Mysimba.^[55]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности[править | править код]

Хотя синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) не является бесспорным заболеванием, установлена эффективность бупропиона в отношении СДВГ взрослых^[56]. Tакже имеется множество положительных результатов независимых исследований и других неконтролируемых исследований воздействия бупропиона на СДВГ подростков^[57]. Однако в крупнейшем на текущий момент исследовании по двойному слепому методу, проведённом GlaxoSmithKline, результаты оказались неоднозначными. Агрессивность и гиперактивность по оценке педагогов значительно изменились в лучшую сторону по сравнению с плацебо; в противоположность этому, родители и медики не обнаружили различий между действием бупропиона и плацебо^[57]. Указания по лечению СДВГ Американской академии детской и подростковой психиатрии от 2007 года ссылаются на то, что действенность бупропиона «значительно слабее» по сравнению с одобренными FDA препаратами. Его эффективность также может быть «…значительно меньше, чем у одобренных действующих веществ… Исходя из этого, врачам разумнее рекомендовать поведенческую (бихевиоральную) терапию, вместо того, чтобы переходить к препаратам второй линии»^[58]. Аналогичным образом Указания Департамента медицинского обслуживания штата Техас от 2006 года рекомендуют рассматривать бупропион и трициклические антидепрессанты как препараты четвёртой линии после применения двух различных стимуляторов и атомоксетина (Strattera)^[59][60].

По данным обзора Кокрейн, включившего в себя шесть рандомизированных контролируемых клинических исследований (актуальность — февраль 2017), «Бупропион может привести к небольшому улучшению при СДВГ, а также снизить выраженность симптомов, связанных с СДВГ». Неблагоприятных эффектов встречалось «не больше, чем при приеме плацебо». Качество доказательств в обзоре было низким, по причине того что было обнаружено малое количество исследований; пять из этих исследований оказались небольшими, и все шесть РКИ проводились ненадлежащим образом. В общей сложности они охватили лишь 438 человек с СДВГ. В исследованиях не изучалось влияние бупропиона на разные аспекты повседневного функционирования пациентов, а также не оценивались долгосрочные эффекты препарата^[61].

Неожиданные результаты дало исследование применения бупропиона для профилактики курения среди подростков с СДВГ. Подростки, принимавшие бупропион, начинали курить с вероятностью, в два раза превышающей таковую у группы плацебо, что является показателем, близким к статистически значимому. Однако, поскольку степень статистической значимости всё-таки не была достигнута, указанное различие признано случайным. Таким образом, проведённое исследование не показало связи между приёмом бупропиона и возникновением пристрастия к курению. В то же время подгруппа пациентов, принимавших стимуляторы совместно с бупропионом (либо плацебо), показала в пять раз меньший риск начать курить^[62].

Другие применения[править | править код]

Бупропион был одобрен FDA^[63] для преодоления сезонных (см. (англ.)) аффективных расстройств^[64]. Согласно некоторым независимым исследованиям, а также пилотному исследованию, проведенному производителем, бупропион понижает уровень воспалительного медиатора ФНО^[65] и может быть полезным в лечении аутовоспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона^[65][66] и псориаз^[67][68].

Должным образом контролируемых исследований применения бупропиона при болезни Паркинсона не проводилось. В 1984 году производителем бупропиона было проведено небольшое исследование, которое показало, что сочетание бупропиона и карбидопа или леводопа улучшило симптомы паркинсонизма у десяти из двадцати пациентов; однако при этом часто проявлялись побочные действия, такие как тошнота и рвота^[69]. Американская психиатрическая ассоциация отметила, что

«…нет свидетельств в пользу какого-либо антидепрессанта с точки зрения терапевтической эффективности для пациентов с болезнью Паркинсона, осложнённой депрессией».

Оригинальный текст (англ.)

«…there is no evidence favoring any particular antidepressant medication from the standpoint of therapeutic efficacy in patients with Parkinson’s disease complicated by major depressive disorder.»^[70]

Существуют значительные разногласия относительно того, стоит ли добавлять к лечению пациентов с биполярной депрессией антидепрессанты, включая бупропион, в качестве стабилизаторов настроения^[71][72][73].

Бупропион, также как и другие антидепрессанты, неэффективен в лечении хронических болей в спине^[74][75]. Однако была обнаружена его удивительно высокая эффективность при лечении нейропатических болей^[76][77][78].

GlaxoSmithKline советует не назначать бупропион лицам, страдающим эпилепсией, или по другим причинам находящимся в состоянии сниженного порога судорожной готовности головного мозга, таких как абстинентный синдром или синдром отмены бензодиазепинов, нервная анорексия, нервная булимия или опухоль головного мозга в активной стадии. Также следует избегать применения бупропиона лицам, принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). При переходе с ИМАО на бупропион необходимо выдержать двухнедельный «период вымывания» между препаратами^[79]. При назначении препарата FDA рекомендует предупреждать пациентов с повреждениями печени, тяжёлой нефропатией и тяжёлой артериальной гипертензией, а также детей, подростков и молодых людей из-за высокого риска проявления суицидальных наклонностей^[79].

Согласно ретроспективному описанию клинических наблюдений, опубликованному в 1993 году, лечение бупропионом может вызывать усиление нервного тика у детей с сопутствующими СДВГ и синдромом Туретта^[80]. Дальнейшего изучения указанных побочных эффектов не проводилось.

К побочным действиям бупропиона относятся головокружение, головные боли, потливость, тремор, сухость слизистых, диспепсия, тошнота, галакторея, пароксизмальные явления^[81].

Эпилептический припадок — наиболее значимое побочное действие бупропиона, он стал причиной отзыва препарата с рынка. Риск наступления припадка сильно зависит от дозировки препарата: 0,1 % при приёме 100—300 мг бупропиона, 0,4 % при 300—450 мг и 2 % при 600 мг. Для сравнения: риск возникновения припадка в среднем по всему населению составляет 0,07—0,09 %. Риск возникновения припадка для других антидепрессантов таков: 0,1—0,6 % для имипрамина, зависит от дозировки; 0—0,06 % для амитриптилина, зависит от дозировки; 0,5 % для кломипрамина; 0,4 % для мапротилина; и 0,2 % для флуоксетина и флувоксамина^[82]. Эксперименты на мышах показали, что повышенная вероятность эпилептического припадка является основным побочным действием длительного применения антидепрессантов группы ингибиторов обратного захвата норадреналина, таких как имипрамин, дезипрамин и ребоксетин^[83]. Клиническая депрессия сама по себе является фактором увеличения вероятности припадка в два — семь раз, чем в среднем по населению; в свете этого приведённые выше статистические данные показывают, что низкие и средние дозы антидепрессантов, включая бупропион, на самом деле могут оказывать антиконвульсивное действие^[84].

В официальной инструкции по применению содержится упоминание о том, что у некоторых пациентов при приёме бупропиона наблюдалась гипертензия, часто тяжёлая, независимо от того, имела ли она место у пациента до начала лечения. Это побочное действие наблюдалось в менее чем 1 % случаев, что практически соответствует частоте при приёме плацебо^[79]. В группе кардиологических пациентов, страдающих депрессией, высокая доза бупропиона (400—500 мг/день) вызвала повышение систолического давления, но не оказала влияния на пульс^[85]. При дозе, сниженной до 300 мг/день, статистически значимых отклонений артериального давления и пульса у пациентов не отмечалось (независимо от того, имелись ли у них до начала лечения проблемы с сердцем)^[86]. В исследовании применения бупропиона для лечения СДВГ наблюдалось повышение систолического давления на 6 мм рт. ст. и пульса на 7 ударов в минуту (статистически значимые изменения)^[87]. Исследование среди курильщиков, госпитализированных с проблемами сердца, обнаружило увеличение числа сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза в группе, принимавшей бупропион, в отличие от группы, принимавшей плацебо, что недостаточно для признания этих данных статистически значимыми. Повышения артериального давления отмечено не было^[88]. Хотя сердечно-сосудистые осложнения бупропиона считаются весьма мягкими, его не рекомендуется принимать пациентам, имеющим проблемы с сердцем — сравнение безопасности применения бупропиона с СИОЗС (такими, как сертралин и флуоксетин, обладающих профилактическим действием после перенесённого инфаркта миокарда^[89]), оказалось не в пользу бупропиона.

Более 7600 сообщений о подозрении на побочное действие бупропиона поступило в течение двух лет после того, как агентство MHRA, английский регулятор оборота лекарственных средств, одобрило применение бупропиона в Великобритании. В течение этого периода от никотиновой зависимости бупропионом лечилось около 540 000 человек. MHRA получило 60 сообщений о «„подозрительной“ [так в докладе MHRA] побочной реакции на Зибан со смертельным исходом». Агентство установило, что «в большинстве случаев их можно объяснить внутренним состоянием пострадавших»^[90]. Это согласуется с обширным (9300 пациентов) исследованием безопасности применения бупропиона, показавшем, что смертность среди курильщиков, принимавших бупропион, не выше естественного уровня смертности среди курильщиков такого же возраста^[91].

В некоторых случаях резкое прекращение приёма бупропиона вызывает синдром отмены, выражающийся в дистонии, раздражительности, беспокойстве, мании, головной и прочих болях^{[92][93][94][95]}. Инструкция рекомендует постепенное уменьшение дозы препарата при лечении сезонных аффективных расстройств^[79], однако при завершении лечения никотиновой зависимости плавное уменьшение дозы не требуется^[96].

Имеются также отдельные сообщения о других побочных эффектах бупропиона. Описано три случая токсикоза печени^[97], что незначительно для столь широко используемого препарата. В литературе описан единственный случай клиторального приапизма (клиторизма)^[98].

При сравнении с плацебо наиболее часто встречавшимися побочными действиями бупропиона пролонгированного действия (SR) назывались сухость во рту, тошнота, бессонница, тремор, повышенная потливость и шум в ушах (тиннитус). В том же случае причиной прекращения лечения бупропионом чаще всего становились сыпь (2,4 %) и тошнота (0,8 %)^[79].

Провокация суицида и другие психические побочные явления[править | править код]

Американское Управление по контролю качества продуктов и лекарств (FDA) требует, чтобы на упаковке антидепрессантов, включая бупропион, было помещено предупреждение в чёрной рамке (англ. black box warning) о том, что препарат может вызвать суицидальные наклонности у пациентов моложе 25 лет. Такое предупреждение основано на масштабном статистическом анализе, сделанном FDA, в котором обнаружено двукратное повышение суицидальных наклонностей у детей и подростков и полуторакратное — у молодых людей 18—24 лет^[99].

В клинических исследованиях суицидальные наклонности и суицидальное поведение проявляются редко. Для получения статистически значимых результатов FDA в упомянутом выше анализе собрало результаты 295 исследований 11 различных антидепрессантов. Если же рассматривать по отдельности статистику по бупропиону и по девяти другим антидепрессантам, то их результаты не отличаются от результатов, полученных при приёме плацебо. Только флуоксетин увеличил проявление суицидальных наклонностей^[99].

При назначении бупропиона при лечении никотиновой зависимости суицидальное поведение встречается ещё реже. Согласно обзору Cochrane Database 2007 года, на один миллион назначений бупропиона приходится четыре случая самоубийств, а в Великобритании на 10 000 назначений бупропиона при лечении никотиновой зависимости приходится один случай возникновения суицидальных наклонностей. В заключении обзора сделан вывод:

«Хотя сообщалось о суицидах и смерти при приёме бупропиона, пока что недостаточно оснований полагать, что они вызваны бупропионом.»

Оригинальный текст (англ.)

«Although some suicides and deaths while taking bupropion have been reported, thus far there is insufficient evidence to suggest they were caused by bupropion.»^[100]

Два года спустя FDA выпустило медицинские рекомендации, в которых содержится предупреждение о том, что при назначении бупропиона и варениклина для лечения никотиновой зависимости следует учитывать сообщения о необычных изменениях в поведении, ажитации и повышении враждебности. Некоторые пациенты чувствовали подавленность, ухудшение депрессивного состояния, у них появлялись мысли о суициде, смерти, были даже попытки совершения самоубийств^[101][102]. Рекомендации FDA основывались на исследовании препаратов для лечения никотиновой зависимости после их выхода в широкую продажу (пост-маркет). В этом исследовании были собраны 153 сообщения о суицидальных побочных эффектах варениклина за первый год его продаж и 75 сообщений о бупропионе за более чем десять лет его присутствия на рынке. Для никотиновых пластырей не было выявлено никакой связи с возникновением суицидальных наклонностей^[103].

Одним из редких побочных действий бупропиона является маниакальный синдром. В официальной инструкции к препарату написано: «широко распространено убеждение (хотя и не подтвержденное серьёзными исследованиями)» в том, что если депрессия является на самом деле первым признаком биполярного расстройства, то лечение её антидепрессантами, включая бупропион, может вызвать маниакальный синдром^[79]. Более новые данные показывают, что комплексная терапия стабилизаторами настроения с добавлением современных антидепрессантов, в том числе бупропиона, не вызывает маниакальный синдром чаще, чем добавление плацебо^[72]. Более того, риск возникновения маниакального синдрома при добавлении бупропиона и сертралина к стабилизаторам настроения был в два раза ниже, чем при добавлении венлафаксина^[104].

У значительной части пациентов, принимающих бупропион, отмечаются повышенная утомляемость, ажитация, тревога и бессонница, особенно в начале терапии; может развиваться и дневная сонливость^[105]. Частота возникновения тревоги не установлена. Некоторые исследования показывают, что бупропион имеет тревожный эффект, схожий с таковым у СИОЗС, в то время, как другие показывают повышение риска возникновения экстремальной тревоги (акатизии) до 13,9 %, или в три раза больше, чем у сертралина^[106].

Психотические симптомы при применении бупропиона встречаются редко. Такие симптомы включают бред, галлюцинации, паранойю и растерянность. Часто для уменьшения или устранения таких симптомов можно снизить дозу препарата, их вызывающего, либо отменить его^{[79][107][108][109][110][111][112][113][114][115]}. Во многих описаных случаях психотические симптомы обусловлены сопутствующими факторами, такими как преклонный возраст пациентов, биполярное расстройство и психозы в анамнезе, приём других препаратов, например, лития и бензодиазепинов^[116]. Большинство исследователей связывают возникновение психозов с дофаминергической активностью бупропиона^[113][117].

Передозировка бупропиона имела сильный клинический эффект примерно в одной трети случаев^[118]. Наблюдались следующие симптомы: синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, сонливость, летаргия, ажитация, тошнота и рвота; наиболее частыми последствиями были бред и эпилептический припадок^{[118][119][120]}. Менее часто встречались такие симптомы, как слуховые и зрительные галлюцинации^[121], кома^[120], и такие изменения в ЭКГ, как нарушения проведения и аритмия^{[122][123][124]}.

В большинстве случаев приём одной-двух таблеток детьми не вызывал никаких симптомов^[125][126]. У подростков и взрослых дозировка бупропиона 600 мг/день повысила риск возникновения припадка в десять раз^[127]. В одном из исследований передозировки бупропиона было сделано предположение о зависимости вероятности припадка от дозировки препарата; некоторые пациенты, принявшие более 4,5 г, могли испытать припадок, и почти все пациенты, принявшие более 9 г, испытали припадок^[118].

Не существует специфического антидота для бупропиона; показана поддерживающая терапия, слежение за тем, чтобы дыхание было спокойным и равномерным, а также предотвращение припадка путём внутривенного введения высокой дозы бензодиазепинов или барбитуратов, если припадок бензодиазепино-зависим^[119]. Нормализация функционирования желудка при припадках и аспирации не важна^[119], но активированный уголь рекомендуется^[118]. В случае применения бупропиона пролонгированного действия, показано промывание желудка^[119]. Токсические эффекты могут проявиться с задержкой, а припадок может наступить через 32 часа после передозировки^[119]. После проведения терапии рекомендуется энцефалографический мониторинг в течение 48 часов^[79].

Передозировка бупропиона редко приводит к летальному исходу, хотя о таких случаях сообщалось^{[122][128][129]}. Смертельные случаи в основном связаны с очень большой передозировкой и вызваны метаболическим ацидозом и гипоксией как осложнениями эпилептического статуса, ассоциированного с остановкой сердца^[130]. Опубликовано сообщение об одном случае успешного лечения рефракторной остановки сердца, вызванной передозировкой бупропиона и ламотриджина, методом липидного спасения^[131].

Определяемость в биологических жидкостях[править | править код]

Бупропион может количественно определяться в крови, плазме и сыворотке крови для мониторинга терапевтического использования, подтверждения диагноза при отравлениях и проведении вскрытия. Препарат нестабилен в биологических жидкостях при комнатной температуре, поэтому доставку биоматериала для анализа следует проводить в охлаждаемом виде^[132].

Бупропион является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина^[133]. Он ингибирует обратный захват дофамина почти в два раза сильнее, чем обратный захват норадреналина^[134]. Действие бупропиона нельзя понять, не разобравшись в его метаболизме, поскольку попадая в организм, он быстро преобразуется в несколько метаболитов различного действия. Независимые исследования при помощи позитронно-эмиссионной томографии на мозге пациента показали, что бупропион и его метаболиты задействуют от 6 до 22 % активного транспорта дофамина (DAT)^[135], а по данным исследователей GlaxoSmithKline — от 12 до 35 %^[136]. Чтобы признать ингибирование обратного захвата дофамина основным механизмом действия бупропиона, необходимо, чтобы степень ингибирования DAT была выше 50 % (по аналогии с ингибиторами обратного захвата серотонина). Наоборот, для достижения эйфории и опасного потенциала, требуется задействование 65 % DAT и более^[137]. Однако последние исследования показывают, что дофамин деактивируется обратным захватом норадреналина в коре лобных извилин, где не хватает активного транспорта дофамина, вследствие чего бупропион может увеличивать нейротрансмиссию дофамина в этой части мозга, что может быть одним из возможных объяснений любого дополнительного дофаминергического действия^[138]. Бупропион не ингибирует моноаминоксидазу или обратный захват серотонина. Однако известно, что непрямым воздействием он улучшает питание серотонергических нейронов активацией обратного потока норадреналина. Бупропион также показал себя как неконкурентный α₃β₄ н-холинолитик^[139]. Степень ингибирования α₃β₄ рецепторов хорошо коррелирует со снижением самостоятельного введения морфина и метамфетамина крысами^[140], и, возможно, релевантно действию бупропиона совместно с никотином. Препарат поставляется в виде рацемической смеси, активность отдельных энантиомеров не отличается друг от друга^[141].

Два исследования зависимости действия бупропиона от его химической структуры (англ: SAR) проводились с 2009^[142] по 2010 год^[143].

Главные метаболиты бупропиона.

Бупропион метаболизируется в печени. Он имеет несколько активных метаболитов: R,R-гидроксибупропион, S,S-гидроксибупропион, трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион, которые в дальнейшем метаболизируют в неактивные метаболиты и выводятся почками. Фармакологические данные бупропиона и его метаболитов представлены в Таблице 1. Известно, что бупропион слабо ингибирует α₁-адренорецепторы, с 14 % потенциального ингибирования обратного захвата дофамина, и H₁-рецепторы с потенциалом 9 %^[144].

Биологическая активность бупропиона в значительной степени обусловлена его активными метаболитами, в частности S,S-гидроксибупропионом. GlaxoSmithKline разрабатывала этот метаболит как отдельный препарат под названием радафаксин^[145], но остановила разработку в 2006 году по причине «неблагоприятной оценки соотношения риск/прибыльность»^[146].

Бупропион метаболизируется в гидроксибупропион при помощи CYP2B6, изофермента семейства цитохром P450. Алкоголь вызывает увеличение количества CYP2B6 в печени, и у пациентов со стажем употребления алкоголя бупропион метаболизируется быстрее. Механизм образования эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона не изучался, но вероятно, он реализован посредством одного из ферментов редуктазы карбонильной группы. Метаболизм бупропиона чрезвычайно вариабелен: эффективная доза бупропиона, усваиваемая пациентами, получившими одинаковое количество препарата, может различаться в 5,5 раз (при этом