Posted on 20.10.2018 at. 20.10.2018 by alexxlab

сложные вопросы – простые ответы – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Генитальный герпес в практике гинеколога: сложные вопросы -простые ответы

Бебнева Т.Н.1, Хамошина М.Б.1, Тулупова М.С.1, 2, Оразмурадов А.А.1, Оразов М.Р.1, Абитова М.З.1

Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия ! Медицинский центр «Парацельс», Владивосток, Россия

Среди специфических генитальных инфекций особое место занимает генитальный герпес (ГГ). Для гинеколога особенно важны аспекты своевременной диагностики и терапии, в том числе возможность атипичного течения заболевания и передачи вируса при половом контакте от бессимптомного носителя, поскольку ГГ создает предпосылки к вирусной инвазии эндометрия, повышает риски невынашивания беременности и неудач экстракорпорального оплодотворения.

Алгоритмы ведения пациенток или супружеских пар должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. В основе терапии ГГ лежит использование аналогов нуклеозидов, позволяющих сократить период клинических проявления (эпизодическая терапия), а также снизить число рецидивов и вероятность передачи вируса партнеру (супрессивная терапия). Данные, основанные на доказательствах, свидетельствуют, что использование ациклического нуклеозида II поколения валацикловира позволяет уменьшить эффективную суточную дозу, быстрее купировать симптомы ГГ, пролонгировать безрецидивный период, повысить комплайентность и безопасность лечения, что делает его препаратом выбора при необходимости супрессивной терапии, в том числе длительной. При ведении пациенток с ГГ, особенно при атипичном или бессимптомном течении инфекции, обязательно их информировать об особенностях течения инфекции и необходимости обследования и лечения половых партнеров, а также о терапии, направленной на первичную профилактику передачи вируса и сокращение числа рецидивов.

Ключевые слова:

генитальный герпес, лечение, супрессивная терапия, специфические генитальные инфекции

Для цитирования: Бебнева Т.Н., Хамошина М.Б., Тулупова М.С., Оразмурадов А.А., Оразов М.Р., Абитова М.З. Генитальный герпес в практике гинеколога: сложные вопросы — простые ответы // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 112-119. 10.24411/2303-9698-2019-13017. Статья поступила в редакцию 10.06.2019. Принята в печать 01.07.2019.

Genital herpes in practice of gynecologist: complicated questions — simple answers

Bebneva T.N.1, Khamoshina M.B.1, 1 Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Tulupova M.S.12, Orazmuradov A.A.1, Russia

Orazov M. R.1, Abitova M.Z.1 2 «Paracels» Medical Center, Vladivostok, Russia

Among specific genital infections, genital herpes (GH) takes a special place. For a gynecologist, aspects of timely diagnosis and therapy are of prime importance, including possibility of an atypical course of the disease and virus transmission through sexual encounter from asymptomatic carriers, since GH creates opportunities for viral invasion into tissues of endometrium, increases risks of miscarriage and failure to be-

come pregnant after in vitro fertilization. Algorithms for management of patient or married couples shall comply with current clinical practice guidelines. At a fundamental level of GH therapy there is nucleoside analogues usage, which can reduce the period of clinical implications (episodic therapy), as well as reduce number of disease recurrences and viral transmission probability (suppressive therapy).

Evidence-based data suggests that valaciclovir usage (second generation’ acyclic nucleoside) allow to reduce effective daily dose, reverse HG symptoms faster, prolong delaying time to relapse, increase compliance and safety of therapy. All of this makes valaciclovir the drug of choice if suppressive therapy, including long-term therapy is necessary. When managing patients with GH, especially with an atypical or asymptomatic disease, it is necessary to inform them about features of the infection course and importance for examination and treatment of sex partners, as well as about therapy which is aimed at primary prevention of viral transmission and reducing number of disease recurrences.

Keywords:

genital herpes, treatment, suppressive therapy, specific genital infections

For citation: Bebneva T.N., Khamoshina M.B., Tulupova M. S., Orazmuradov A.A., Orazov M.R., Abitova M.Z. Genital herpes in practice of gynecologist: complicated questions — simple answers. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 112-19. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13017. (in Russian) Received 10.06.2019. Accepted 01.07.2019.

Женское здоровье традиционно ассоциируется с внешней привлекательностью и фертильностью. Однако и то, и другое постоянно находится под прицелом инфекций, в том числе репродуктивно значимых. Природа позаботилась об эффективной противоинфекци-онной защите женских половых органов, прежде всего за счет поддержания нормоценоза влагалища, а также путем поддержания должной активности локального и системного иммунитета, находящегося в коммуникации с половыми стероидами. Вместе с тем генитальные инфекции, особенно специфические, остаются чрезвычайно актуальной и сложной проблемой репродуктивного здоровья женщин и супружеских пар [1-3].

В вопросах терапии и профилактики репродуктивно значимых генитальных инфекций одной из нерешенных проблем, традиционно привлекающей внимание клиницистов, остается генитальный герпес (ГГ) — инфекция, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2). Герпес-вирусная инфекция эпидемически широко распространена в современной человеческой популяции и характеризуется многообразием клинических форм [4, 5]. Авторы многочисленных публикаций традиционно отмечают характерные для этой инфекции персистирующее течение, склонность к рецидивам и системный характер осложнений, порождающих коморбидность, ассоциированную со снижением качества жизни пациентов [6-9]. Среди последних наиболее часто упоминаются депрессия и синдром хронической тазовой боли. Для гинеколога также очень важны риски акушерских и перинатальных осложнений, недаром герпес формирует одну (последнюю) букву из аббревиатуры ТЖН-комплекса [3, 9, 10].

Немаловажным аспектом, способствующим хронизации любой инфекции, служит ее запоздалая диагностика.

Типичные проявления ГГ — болезненные высыпания в виде пузырьков. В то же время, несмотря на явные симптомы, у 60% пациентов инфекция остается нераспознанной [6]. Во многом это обусловлено тем, что первичная герпетическая

инфекция может протекать бессимптомно или атипично. По мнению ряда авторов, классическая клиническая картина при первом эпизоде заболевания встречается только в 10-25% наблюдений [11]. После первичного эпизода ВПГ персистирует в нервных ганглиях и периодически выделяется со слизистой оболочки половых органов. У каждого 5-го инфицированного это происходит даже при отсутствии симптомов [6]. В результате ВПГ-2 может передаваться при половом контакте партнерам от лиц, которые даже не подозревают о наличии у них инфекции [12-16].

Известно, что ВПГ-1 — возбудитель преимущественно негенитальных форм, а ВПГ-2 — возбудитель, характерный именно для ГГ. Между собой они различаются набором белков-антигенов и некоторыми биологическими свойствами, а также по типичному пути передачи вируса в естественных условиях.

Источником заражения всегда, как во время обострения, при наличии клинических проявлений, так и в период латентного течения инфекции, является инфицированный человек. Передача ВПГ может происходить при прямом контакте (бытовой, половой), непрямом (через предметы быта, посуду, игрушки, медицинские инструменты), воздушно-капельным и парентеральным путями (трансплантация органов и тканей, оплодотворение инфицированной донорской спермой). Однако заражение ВПГ-2, как правило, связано с сексуальным дебютом [6, 7, 9, 12, 17].

Первичное инфицирование всегда сопровождается виру-семией, в результате чего ВПГ имеет возможность осесть не только в сенсорных ганглиях, но и в клетках многих органов. Поскольку вирус тропен к форменным элементам крови и иммуноцитам, его проникновение в генетический аппарат клетки влечет за собой снижение активности иммунной системы, вплоть до формирования вторичного иммунодефицита. Это делает невозможной полную элиминацию инфекта и создает предпосылки к развитию вторичных рецидивов за счет распространения вируса из сенсорных ганглиев по периневральным пространствам и повторного достижения им кожи или слизистых.

Закономерно, что количество реци-

дивов, тяжесть течения, локализация, распространенность поражения зависят от типа вируса и иммунного статуса человека [12-15, 17, 18].

Практически значимыми для гинекологической практики аспектами являются классификация и верификация ГГ. По МКБ-10 аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (herpes simplex) кодируется в разделе A60, в том числе:

■ А60.0. Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта.

■ А60.1. Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки.

■ А60.9. Аногенитальная герпетическая инфекция не-уточненная.

Выделяют герпетическую инфекцию половых органов и мочеполового тракта — герпетический уретрит, герпетический вагинит, герпетический цервицит, герпетический цистит [17]. При всем разнообразии топики поражения чрезвычайно важным для клинициста остается распознавание атипичных форм, которые значительно осложняют постановку диагноза. Чаще всего атипичные симптомы герпеса попросту неверно интерпретируются. У мужчин проявления ГГ могут быть расценены как проявления фолликулита, геморроя, как раздражение после использования презервативов или половой близости, ношения обтягивающей одежды. У женщин симптомы ГГ могут быть интерпретированы как инфекция мочевых путей, неспецифический вагинит, кандидоз, обострение геморроя, раздражение после половой близости или использования продуктов гигиены. Важнейшим постулатом клинициста является необходимость учитывать по умолчанию возможность наличия ГГ при дифференциальной диагностике инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [4].

В типичных случаях очаг поражения представлен участком ограниченного отека и гиперемии, на фоне которых появляется группа везикул с прозрачным серозным содержимым. Затем везикулы вскрываются с образованием мелких, тесно сгруппированных эрозий или сливаются в более обширный дефект с полициклическим контуром. Возможно присоединение вторичной кокковой флоры. Зачастую одновременно с высыпаниями имеет место реакция со стороны регионарных лимфатических узлов в виде их увеличения и умеренной болезненности. При атипичном течении ГГ в очаге преобладает либо какая-то стадия воспаления (эритема, образование пузырей), либо лишь один из компонентов воспаления (отек, геморрагия, некроз), либо вовсе имеется субъективная неспецифическая симптоматика (зуд). Атипичные формы могут протекать манифестно (буллезная, язвенно-некротическая) или субклинически (микротрещины). Причинами атипичного течения инфекции могут служить изменение цикла развития герпетических элементов в очаге поражения, необычная локализация очага и анатомические особенности подлежащих тканей [7].

К атипичным формам ГГ относят абортивную, отечную, буллезную, геморрагическую и язвенно-некротическую. Абортивная форма характеризуется незначительной гиперемией, отеком, едва заметными папулезными элементами. Субъективные ощущения при этом обычно отсутствуют, может быть легкий зуд. Основными проявлениями отечной формы являются выраженные отек и гиперемия, на фоне

которых везикулы остаются незаметными или отсутствуют. При буллезной форме наряду с типичными везикулами отмечаются более крупные полостные образования (сливные везикулы), которые клинически напоминают пузыри. Похожие стертые проявления у молодых пациенток может давать неактивный наружный генитальный эндометриоз, в том числе при доношенной беременности. Геморрагическая форма ГГ отличается тем, что содержимое везикул имеет геморрагический характер. При язвенно-некротической форме на месте вскрывшихся везикул образуются язвы, которые могут увеличиваться в размерах, сливаться в обширные язвенные поверхности. При абортивном течении очаг поражения бывает представлен папулезным элементом, микроэрозией, отечным пятном на эритематозном фоне. Атипичное течение ВПГ-инфекции, проявляющееся единичными глубокими трещинами слизистой оболочки и подлежащих тканей малых и больших половых губ, сопровождается резкой болезненностью [7]. Эритема и слизисто-гнойные выделения из цер-викального канала могут быть ассоциированы с ВПГ-2 даже при отсутствии типичных герпетических высыпаний [8].

Доказано, что герпес-вирусная инфекция 2-го типа является достоверным фактором риска бактериального вагиноза [19], что требует от клинициста должной настороженности, особенно при рецидивирующем течении бактериального вагиноза.

Один из частых вариантов атипичного течения ГГ — герпес анальной области. При этом очаг поражения представляет собой рецидивирующую «трещину заднего прохода». Поражение анальной области у пациентки может возникнуть в результате затекания отделяемого влагалища и мацерации слизистой оболочки ануса при наличии герпетической инфекции, сопровождающейся обильной экссудацией. При герпетическом поражении уретры и мочевого пузыря отмечаются типичные жалобы: боли и рези в начале/конце мочеиспускания, цисталгия, дизурические явления. При осмотре могут быть выявлены гиперемия наружного отверстия уретры и скудные слизистые выделения [7].

Герпетическое поражение верхнего отдела полового тракта клинически обычно проявляется как неспецифический процесс — как правило, это необильные слизистые выделения из влагалища, периодические боли внизу живота. При гинекологическом осмотре явные признаки воспаления не выявляются, при микроскопическом исследовании отделяемого цервикального канала, влагалища и уретры периодически обнаруживается повышение количества лейкоцитов до 100 и выше в поле зрения [7].

Осложнения перенесенной герпесвирусной инфекции включают постгерпетическую невралгию, вульводинию. Причинами вульводинии могут стать перенесенные инфек-ционно-воспалительные заболевания наружных половых органов, заболевания вульвы дистрофического характера. Способствуют развитию осложнений снижение уровня эстрогенов в период менопаузы, повышенная чувствительность или постоянное раздражение нервов в области вульвы, аллергические реакции на гигиенические средства и ношение белья из синтетических тканей, психогенные причины, физическое или сексуальное насилие [12, 17].

В гинекологической практике равноценным осложнением следует считать нарушение репродуктивной функции.

Его типичным проявлением является привычная потеря беременности [2, 10] вследствие формирования патологического состояния эндометрия с потерей его рецептивности, которое в литературе последних десятилетий определяют как хронический эндометрит (ХЭ) [20]. ХЭ как любое воспалительное заболевание гениталий с учетом этиологического фактора принято подразделять на неспецифический и специфический, возбудителями последнего являются вирусы, гонококк, микоплазмы, грибки, простейшие и пр. По данным ряда исследований, спектр возбудителей, описанный с помощью ПЦР-диагностики в отделяемом из цервикального канала и полости матки у пациенток с ХЭ, включает хламидии (14,9%), генитальный герпес (33,6%), уреаплазмы (37,8%), микоплазмы (11,6%), цитомегаловирус (18,9%) [1]. Заслуживают внимания результаты исследования, посвященного восстановлению рецептивности эндометрия при привычных неудачах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с верифицированным ХЭ, авторы которого обнаружили вирусную инвазию эндометрия у 97,3% женщин изучаемой когорты, в том числе и ГГ [20].

Герпетический эндометрит, как правило, возникает у пациенток, страдающих атипичными или бессимптомными формами ГГ. Он обусловлен длительной персистенцией вируса в эндометрии. Наиболее значимыми клиническими признаками ХЭ вирусно-бактериального генеза служат кровянистые выделения до- и после менструации (55%), вульводиния (42%), привычное невынашивание беременности (34%), маточные кровотечения (30%) [21]. По всей видимости, время диктует и актуальное дополнение этого перечня — неудачи ЭКО, в том числе повторные [20]. Клинически герпетический эндометрит чаще проявляет себя во вторую фазу менструального цикла или во время беременности, что, возможно, обусловлено повышением уровня простагландинов в этот период или супрессией Т-клеточного звена иммунитета, способствующих реактивации персистирующего в эндометрии ВПГ [21].

Согласно действующим клиническим рекомендациям [17], если у пациентки с подозрением на ГГ диагноз подтверждается клинико-лабораторными данными (ПЦР), необходимо начать противовирусную терапию (см. рисунок). По достижению клинической ремиссии переходят к профилактическому этапу ведения, направленному на предупреждение инфицирования здорового партнера. Если ремиссия не достигнута, показан повторный курс противовирусной терапии или супрессивная терапия [7].

Какие терапевтические возможности борьбы с ГГ существуют сегодня? Наиболее распространена эпизодическая терапия аналогами нуклеозидов, которая направлена на сокращение периода клинических проявлений. Супрессивная терапия имеет целью снизить число рецидивов и вероятность передачи ВПГ партнеру. Она показана пациентам с тяжелым или частыми рецидивами (более 6 раз в год) и осложненным течением заболевания, а также при выраженной иммуносупрессии, вторичных психоэмоциональных расстройствах, обусловленных страхом передачи ВПГ [22]. Определенное значение, прежде всего для качества жизни, имеет местное симптоматическое лечение. Кроме того, для профилактики рецидивов используют ряд иммунотропных препаратов [18, 23].

Для терапии ГГ традиционно используются ациклические нуклеозиды ацикловир, валацикловир (Валвир®), фамцикловир [17]. Продолжительность курса лечения аци-кловиром при первичном герпесе или рецидиве обычно составляет 5 дней, по 1 таблетке (0,2 г) 5 раз в день или по 2 таблетки (0,4 г) 2 либо 3 раза в сутки соответственно. Фам-цикловир назначают по 0,25 г 3 раза в день (или по 0,75 г 1 раз в сутки) в течение 7 дней. При ГГ применяют те же суточные дозы в течение 5 дней, при рецидивирующем ГГ суточная доза составляет 0,5 г (0,25 г 2 раза в день). Механизм действия фамцикловира идентичен ацикловиру [24, 25].

Рекомендуемая доза валацикловира — 500 мг 2 раза в сутки. В случае первичного герпеса, при тяжелых формах лечение следует начинать как можно раньше и продолжать до 10 дней. Для супрессивной терапии применяют дозировку 500 мг 1 раз в день [18, 25]. Валацикловир является ациклическим нуклеозидом II поколения, который за счет увеличения биодоступности позволяет уменьшить требуемую дозу до 3 г на курс [25]. На фоне использования препарата эпителизация и регресс высыпаний наблюдаются на 3-4 дня раньше в сравнении с ацикловиром [7]. В современных реалиях немаловажно, что валацикловир может быть использован у ВИЧ-положительных пациентов [17, 18, 23-25]. Валвир® обладает высокой биодоступностью, системно и специфически воздействует на причину заболевания [25], ускоряет процесс исчезновения симптоматики (кожных высыпаний, зуда) [27], пролонгирует безрецидивный

Алгоритмы ведения пациентки с подозрением на генитальный герпес

период, уменьшает кратность приема и количество таблеток на курс лечения [27, 28]. В связи с этим Валвир® (валацикловир) в настоящее время расценивают как препарат выбора для супрессивной терапии ГГ.

Наряду с высокой терапевтической эффективностью [29, 30] препарат отличает простой режим приема (1 таблетка, 500 мг, в день), способствующий формированию комплайент-ности к лечению, а также благоприятный профиль безопасности [18, 25]. Эффективность применения супрессивной терапии следует оценивать через 6-12 мес лечения [27].

Следует подчеркнуть, что валацикловир обладает благоприятным профилем безопасности даже при длительной супрессивной терапии, это подтверждено данными 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 1822 ВИЧ-инфицированных пациентов, серопозитивных по вирусу простого герпеса (США, Англия, 1991-2002). Оценка безопасности супрессивной терапии валацикловиром проводилась на протяжении 11 лет. Наиболее частыми побочными эффектами были диарея, головная боль и тошнота [31].

Эффективность противорецидивного лечения ГГ валацикловиром была предметом многочисленных исследований в России и за рубежом. Сопоставимая эффективность терапии валацикловиром в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней и ацикловиром в дозе 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней была доказана в рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 739 пациентов, страдавших рецидивирующим ГГ [29]. Терапевтические возможности Валвира® курсом по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней были оценены в Московском центре вирусной патологии

кожи на 30 пациентах с тяжелым течением герпетической инфекции (частота рецидивов 6-8 раз в год). Выявлено, что Валвир® быстро и эффективно купирует клинические проявления — уже через 12 ч после первого приема их интенсивность снижалась, а к 3-му дню лечения симптомы исчезали полностью [30]. Согласно инструкции по применению, при рецидиве ГГ рекомендован прием Валвира® в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 или 5 дней [17, 18, 25].

Немаловажным компонентом ведения пациенток с ГГ является их консультирование, которое должно предусматривать адекватную информацию о свойствах вируса, особенностях течения и реализации ГГ, возможных вариантах терапии, рисках передачи инфекции, в том числе вертикально, особенностях профилактики ВПГ у новорожденных [32]. Необходимо выделить важность предотвращения повторных эпизодов, а также значимость бессимптомного вирусовыделения и возможность сексуально-трансмиссивной передачи инфекции. Пациентка должна знать, что терапия обеспечивает контроль симптомов герпеса, но не уничтожает вирус, а также не влияет на риск возобновления, частоту или тяжесть рецидивов после прекращения приема препарата. Особенно это важно в отношении пациенток, у которых ГГ протекает бессимптомно или атипично [18]. Профилактика ГГ предполагает исключение случайных половых контактов, использование средств барьерной контрацепции, обследование и лечение половых партнеров (уровень доказательности — А) [17].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Бебнева Тамара Николаевна (Bebneva Tamara N.) — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета непрерывного медицинского образования Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] http:// orcid.org/0000-0001-9524-8962

Хамошина Марина Борисовна (Khamoshina Marina B.) — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] http:// orcid.org/0000-0003-1940-4534

Тулупова Марина Сергеевна (Tulupova Marina S. ) — кандидат медицинских наук, докторант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (Москва), главный врач медицинского центра «Парацельс», Владивосток, Россия E-mail: [email protected]

Оразмурадов Агамурад Акмамедович (Orazmuradov Agamurad A.) — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] http:// orcid.org/0000-0003-1751-6073

Оразов Мекан Рахимбердыевич (Orazov Mekan R.) — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-1767-5536

Абитова Марианна Заурбиевна (Abitova Marianna Z. ) — клинический ординатор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: [email protected]

Валвир

валацикловир

УА1_У-Р*и-00157-ООК-РНАРМ

Валацикловир — таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ЛИТЕРАТУРА

1. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А. и др. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин // Рос. вестн. акуш.-гин. 2004. Т. 4, № 5. С. 26-29.

2. Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Репродуктивное здоровье мужчин в парах, страдающих невынашиванием беременности // Вестн. РУДН. Серю: Медицина. 2011. № 5. С. 274-279.

3. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Шеленина Л.А., Климова О.И. и др. Терапия вагинальных инфекций: грани проблемы (международные реалии и российский опыт) // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2013. № 7. С. 13-17.

4. Ashley R.L., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-specific serology // Clin. Microbiol. Rev. 1999. Vol. 12. P. 1-8.

5. Хамошина М.Б. Патология шейки матки и генитальные инфекции у девушек-подростков Приморского края // Сборник материалов I Российского Конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». М., 2004. С. 26.

6. Горячкина М.В., Белоусова Т.А. Дерматокосметологические аспекты герпес-вирусной инфекции // Экспер. и клин. дерматокосмето-логия. 2006. № 12. С. 56-60.

7. Кузьмин В.Н. Современный взгляд на клиническое течение, диагностику и терапию генитального герпеса у женщин // Леч. врач. 2009. № 3. С. 42-47.

8. Uuskula A., Raukas E. Atypical genital herpes: report of five cases // Scand. J. Infect. Dis. 2004. Vol. 36, N 1. P. 37-39.

9. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Росаийской Федерации. Простой герпес (ПГ) у взрослых. М., 2016.

10. Посисеева Л.В., Тулупова М.С., Хамошина М.Б. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему // Доктор.Ру. Ч. 2. Эндокринология. 2013. № 7 (85). С. 56-60.

11. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S. et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection // JAMA. 2011. Vol. 305, N 14. P. 1441-1449. doi: 10.1001/jama. 2011.420.

12. Corey L., Wald A. Genital herpes // Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. / eds K.K. Holmes, P.F. Sparling, P.A. Mardh et al. New York : McGraw-Hill, 1999. P. 285-312.

13. Wald A., Zeh J., Selke S. et al. Virologic characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 770-775.

14. Mertz G.J., Benedetti J., Ashley R., Selke S.A. et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes // Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 116. P. 197-202.

15. Wald A. et al. // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 845-850.

16. WHO Guidelines for the Treatment of Genital Herpes Simplex Virus. Department of Reproductive Health and Research. Geneva : World Health Organization, 2016. 47 р. URL: http://apps.who.int/

17. Генитальный герпес. Клинические рекомендации. РОДВК, 2016.

18. Patel R. et al. European Guideline for the Management of Herpes. 2010.

19. Esber A.L., Miguel R.D.V., Cherpes T.L., Klebanoff M.A. et al. Risk of bacterial vaginosis among women with herpes simplex virus type 2 infection: a systematic review and meta-analysis // J. Infect. Dis. 2015. Vol. 212, N 1. P. 8-17.

20. Файзуллина Д.И. Эффективность комплексной терапии хронического эндометрита после неудач ЭКО в анамнезе : автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2019. 24 с.

21. Марченко Л.А., Лушкова И.П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Качество жизни. Медицина. 2004. № 3 (6). С. 39.

22. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М. : Деловой экспресс, 2016. 768 с.

23. CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR Recomm. Rep. 2015. Vol. 64. P. 1-137.

24. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата фамцикловир. Регистрационный номер: ЛП-001740.

25. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Валвир. Регистрационный номер: ЛП-001723.

26. Spruance S.L., Tyring S.K., DeGregorio B. et. al. A Large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Valaciclovir HSV Study Group // Arch. Intern. Med. 1996. Vol. 156, N 15. P. 1729-1735.

27. Горячкина М.В., Белоусова Т.А., Эпизодическая и супрессивная терапия простого герпеса ациклическими нуклеозидами // Клин. дер-матол. и венерол. 2014. № 4. С. 68-74.

28. Patel R., Bodsworth N.J., Woolley P. et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy // Genitourin. Med. 1997. Vol. 73. P. 105109.

29. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S. et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes : a randomised , double blind clinical trial // Genitourin. Med. 1997. Vol. 73. P. 110-116.

30. Халдин А.А., Гилядов А.Д., Быханова О.Н., Исаева Д.Р. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса // Клин. дерматол. и венерол. 2014. № 2. С. 75-78.

31. Warren T., Harris J., Brennan C.A. Efficacy and safety of valacy-clovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 39, N 5. P. 258-266.

32. Посисеева Л.В., Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Хамошина М.Б. Плацентарные факторы мертворождаемости: возможности профилактики // Рос. вестн. акуш.-гин. 2014. Т. 14, № 5. С. 83-86.

REFERENCES

1. Krasnopolsky V.I., Serova O.F., Tumanova V.A., et al. The effect of infections on the reproductive system of women. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2004; 4 (5): 26-9. (in Russian)

2. Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Male reproductive health in couples suffering from miscarriage. Vestnik RUDN. Seriya Meditsina. [Bulletin of Russian Peoples’ Friendship University. Series Medicine]. 2011; 5: 274-9. (in Russian)

3. Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Shelenina L.A., Klimova O.I., Leb-edeva M.G., Zamotina I.V. Vaginal infection treatment: different aspects of the problem (international reality and local experience). Doctor.Ru. Gynecology. Endocrinology. 2013; 7: 13-7. (in Russian)

4. Ashley R.L., Wald A. Genital herpes: review of the epidemic and potential use of type-specific serology. Clin Microbiol Rev. 1999; 12: 1-8.

5. Khamoshina M.B. Pathology of the cervix and genital infections in adolescent girls of the Primorsky Territory // Collection of materials of the 1st Russian Congress «Genital infections and pathology of the cervix». Moscow, 2004: 26. (in Russian)

6. Goryachkina M.V., Belousova T.A. Dermatocosmetological aspects of herpes virus infection Eksperimental’naya i klinicheskaya dermato-

kosmetologiya [Experimental and clinical dermatocosmetology]. 2006; 12: 56-60. (in Russian)

7. Kuzmin V.N. A modern view of the clinical course, diagnosis and therapy of genital herpes in women.Lechashchiy vrach [Attending doctor]. 2009; 3: 42-7. (in Russian)

8. Uuskula A., Raukas E. Atypical genital herpes: report of five cases. Scand J Infect Dis. 2004; 36 (1): 37-9.

9. Clinical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation. Herpes simplex (PG) in adults. M., 2016.

10. Posiseeva L.V., Tulupova M.S., Khamoshina M.B. Male contribution to miscarriage: insight into problem. Doctor.Ru. Gynecology. Endocrinology. 2013; 7 (85): 56-60. (in Russian)

11. Tronstein E., Johnston C., Huang M.L., Selke S., et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011; 305 (14): 1441-9. doi: 10.1001/ jama.2011.420.

12. Corey L., Wald A. Genital herpes. In: K.K. Holmes, P.F. Sparling, P.A. Mardh et al. (eds). Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1999: 285-312.

13. Wald A., Zeh J., Selke S., et al. Virologie characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections. N Engl J Med. 1995; 333: 770-5.

14. Mertz G.J., Benedetti J., Ashley R., Selke S.A., et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med. 1992; 116: 197-202.

15. Wald A., et al. N Engl J Med. 2000; 342: 845-50.

16. WHO Guidelines for the Treatment of Genital Herpes Simplex Virus. Department of Reproductive Health and Research. Geneva: World Health Organization, 2016: 47 p. URL: http://apps.who.int/

17. Genital herpes. Clinical recommendations. RODVK, 2016. (in Russian)

18. Patel R. et al. European Guideline for the Management of Herpes. 2010.

19. Esber A.L., Miguel R.D.V., Cherpes T.L., Klebanoff M.A., et al. Risk of bacterial vaginosis among women with herpes simplex virus type 2 infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect Dis. 2015; 212 (1): 8-17.

20. Fayzullina D.I. The effectiveness of complex therapy of chronic endometritis after a history of IVF failure. Autoabstract of Diss. Moscow, 2019. 24 p. (in Russian)

21. Marchenko L.A., Lushkova I.P. Genital herpes and its effect on the reproductive health of women. Kachestvo zhizni. Meditsina. [The Quality of Life. The medicine]. 2004; 3 (6): 39. (in Russian)

22. Federal clinical guidelines. Dermatovenerology 2015: Diseases of the skin. Sexually transmitted infections. 5th ed. Moscow: Delovoy ekspress, 2016. 768 p. (in Russian)

23. CDC Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR Recomm Rep. 2015; 64: 1-137.

24. Instructions for the medical use of the drug famciclovir. Registration number: LP-001740. (in Russian)

25. Instructions for the medical use of the drug Valvir. Registration number: LP-001723. (in Russian)

26. Spruance S.L., Tyring S.K., DeGregorio B., et al. A Large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Valaciclovir HSV Study Group. Arch Intern Med. 1996; 156 (15): 1729-35.

27. Goryachkina M.V., Belousova T.A. Episodic and suppressive therapy of herpes simplex using acyclic nucleosides. Klinicheskaya derma-tologiya i venerologiya [Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology]. 2014; 4: 68-74. (in Russian)

28. Patel R., Bodsworth N.J., Woolley P., et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. Genitourin Med. 1997; 73: 105-9.

29. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S., et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised , double blind clinical trial. Genitourin Med. 1997; 73: 110-6.

30. Халдин А.А. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды. Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya [Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology]. 2014; 2: 75-8. (in Russian)

31. Warren T., Harris J., Brennan C.A. Efficacy and safety of valacy-clovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV. Clin Infect Dis. 2004; 39 (5): 258-66.

32. Posiseeva L.V., Peretiatko L.P., Kulida L.V., Khamoshina M.B. Pla-cental factors of mortinatality: Possibilities of prevention. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2014; 14 (5): 83-6. (in Russian)

Халдин: 95% населения инфицированы герпесом простого типа

Халдин отметил, что герпетические инфекции являются классическими иммунозависимыми заболеваниями, то есть провоцируют проявление инфекции факторы, приводящие к снижению иммунитета: переохлаждение, синдром хронической усталости, стресс, серьезные заболевания внутренних органов.

«Учитывая, что вирус простого герпеса и другие герпесвирусные заболевания системны, то могут поражаться любые органы. Сегодня описаны циститы, бронхиты герпетической природы, различные неврологические состояния, обусловленные этим вирусом. Среди 30% заболевших герпесом у подавляющего большинства вирус проявляется на коже, видимой слизистой. Но есть и тяжелые системные формы заболевания. По данным ВОЗ, вирус простого герпеса занимает второе место по летальности после гриппа», — добавил он.

Как напомнил советник Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI) Михаил Гомберг, существуют два подхода к лечению герпесвирусной инфекции: эпизодический и супрессивный. «Эпизодическая терапия — это лечение каждого конкретного обострения. Она годится тогда, когда эпизоды достаточно редки. Границей между редкими и частыми проявлениями принято считать шесть эпизодов в год. Чем чаще у человека в течение года обострения, тем вероятнее, что эта инфекция может быть передана другому человеку», — отметил советник IUSTI.

С тем, чтобы позволить человеку комфортно чувствовать себя при частых обострениях и препятствовать передаче инфекции, разработана супрессивная (подавляющая) терапия.

«Многими исследованиями доказано, что на фоне этой терапии вероятность обострения вируса снижается в 10 раз. Это позволяет человеку чувствовать себя намного спокойней. Такой подход к лечению является решением проблемы герпетической инфекции в том смысле, что вирус не исчезает, но нет обострений и передачи. Продолжительность супрессивной терапии должна составлять не менее года. После этого рекомендуется сделать перерыв и посмотреть, как дальше будут развиваться события. При уменьшении обострений можно будет перейти на эпизодическую терапию. Можно вполне человека научить жить с герпетической инфекцией, и современная медицина позволяет это сделать», — заключил Гомберг.

Супрессивная терапия хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова

Цель исследования. Изучение эффективности терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) с учетом метаболизма эстрогенов. Материал и методы. 58 пациенток, средний возраст 29±1,7 года, c хронической тазовой болью и лапароскопически подтвержденным диагнозом НГЭ. Первая группа – пациентки с соотношением метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0; вторая группа – пациентки с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0). Все пациентки после хирургического лечения НГЭ принимали прогестаген диеногест 2 мг 12 месяцев. Интенсивность болей оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в баллах. Результаты исследования. У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (рКлючевые слова

тазовая боль

метаболиты эстрогенов

эндометриоз

лапароскопия

супрессивная терапия

диеногест

1. Adamson G.D., Hummelshoj L. Creating solutions in endometriosis: global callsboration through the World Endometriosis Reserch Foundation. J Endometriosis 2010; 2:3-6.
2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов.// Москва: Молодая гвардия. 2009.171с.
3. Neil P. Johnson, Lone Hummelshoj Consensus on current management of endometriosis for the World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Hum Reprod first published online July 12, 2013 doi:10.1093/humrep/det282
4. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, D’Hooghe T, De Cicco Nardone F, De Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervant ZT, Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2011;96(2):366-73.
5. Moniek M. ter Kuile, Philomeen T. M. Weijenborg, P. Spinhoven Sexual Functioning in Women with Chronic Pelvic Pain: The Role of Anxiety and Depression J Sex Med2010;7:1901–1910
6. Sepulcri R de P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Jan; 142(1):53-6. Epub 2008 Nov 17.
7. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М. 2003.
8. Wheeler JM. Epidemiology and prevalence of endometriosis. Infertil Reprod Med Clin North Am 1992;3:545-9
9. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М: Медицина 2006;416
10. Kennedy S.H., Mardon H.J., Barlow D.H. Familial endometriosis. J Ass Reprod Genet 1995;72:32—34.
11. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 272 с
12. El-Sahwi K., El-Faham M., Ei-Sahwi S. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: incision peeling versus coagulation. Proceedings of XIX World Congress on Fertility & Sterility. Durban, South Africa, 2007; FC1502: 78.; Koninckx P.R., Barlow D.;
13. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. Медицина 2006; 416.
14. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010;25:633-41.
15. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis—a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril 2009:675-81.
16. Shimizu Y, et al. Steroids 2011;76(1-2):60–7.
17. Redwine DB, Wright JT. Laparoscopic treatment of complete obliteration of the cul-de-sac associated with endometriosis: long-term follow-up of en bloc resection. Fertil Steril 2001;76:358-65.
18. Leyland N, et al. J Obstet Gynaecol Can 2010;32:S1–S32 ;Deutsche Gesellschaft fuer Gynaekologie and Geburtshilfe e.V. Diagnostik und Therapie der Endometriose (S1). 2010; Fertility and Sterility® Vol. 97, No. 2, February 2012 0015-0282

Прохорова Мария Викторовна. , аспирантка кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 [email protected]
Манухин Игорь Борисович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 [email protected]
Геворкян Марианна Арамовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 [email protected]
Смирнова Светлана Олеговна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 [email protected]

Супрессивная терапия хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова

Цель исследования. Изучение эффективности терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) с учетом метаболизма эстрогенов. Материал и методы. 58 пациенток, средний возраст 29±1,7 года, c хронической тазовой болью и лапароскопически подтвержденным диагнозом НГЭ. Первая группа – пациентки с соотношением метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0; вторая группа – пациентки с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0). Все пациентки после хирургического лечения НГЭ принимали прогестаген диеногест 2 мг 12 месяцев. Интенсивность болей оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в баллах. Результаты исследования. У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р

Каждая десятая женщина, независимо от социально-экономического статуса и возраста, по данным Global Study of Women’s Health, страдает наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). По данным исследования World Endometriosis Research Foundation, снижение качества жизни, трудоспособности, экономические потери, связанные с неспособностью женщин работать из-за хронической тазовой боли, в два раза превышают прямые медицинские затраты [1]. Все это позволяет отнести генитальный эндометриоз к социально-значимым заболеваниям.

Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Доказана эстроген-зависимость данного заболевания. Несмотря на овуляторный менструальный цикл, у пациенток с НГЭ отмечена локальная гиперэстрогения в гетеротопическом эндометрии, которая активирует циклооксигеназу-2 и синтез простаглантина E2. Известно, что простагландины являются медиаторами боли, способствуют экспрессии ароматазы P450 и, как следствие, повышению локального синтеза эстрадиола.

В последнее время появились работы, посвященные нарушению метаболизма эстрогенов при гормонозависимых заболеваниях органов репродуктивной системы [2]. Эстрогены под действием ферментов группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16α-ОНЕ1 – агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонально зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Можно предположить, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов – 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, локально гипер­эстрогении в гетеротопическом эндометрии [2].

Поскольку синтез эстрадиола прогрессивно нарастает в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в преовуляторном периоде, то очевидно, что супрессивная терапия, направленная на подавление фолликулогенеза и снижение продукции эстрогенов, является патогенетически обоснованной терапией.

Целью настоящего исследования стало изучение эффективности антигонадотропной терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и НГЭ с учетом метаболизма эстрогенов.

Материал и методы исследования

Обследованы 58 пациенток репродуктивного возраста, средний возраст 29±1,7 года, с НГЭ (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии, и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 года, в качестве группы контроля. На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов было выделено 2 группы обследованных пациенток. Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстр…

Прохорова М.В., Манухин И.Б., Геворкян М.А., Смирнова С.О.

Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых, 2017 год | Бельцевич

1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid.2015;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020.

2. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid.2009;19(11):1167-1214. doi: 10.1089/thy.2009.0110.

3. Charkes ND. On the prevalence of familial nonmedullary thyroid cancer in multiply affected kindreds. Thyroid. 2006;16:181-186. doi: 10.1089/thy.2006.16.181.

4. Capezzone M, Marchisotta S, Cantara S, et al. Familial non-medullary thyroid carcinoma displays the features of clinical anticipation suggestive of a distinct biological entity. Endocr Relat Cancer. 2008;15(4):1075-1081. doi: 10.1677/ERC-08-0080.

5. Moses W, Weng J, Kebebew E. Prevalence, clinicopathologic features, and somatic genetic mutation profile in familial versus sporadic nonmedullary thyroid cancer. Thyroid. 2011;21(4):367-371. doi: 10.1089/thy.2010.0256.

6. Ito Y, Kakudo K, Hirokawa M, et al. Biological behavior and prognosis of familial papillary thyroid carcinoma. Surgery. 2009;145(1):100-105. doi: 10.1016/j.surg.2008.08.004.

7. Park YJ, Ahn HY, Choi HS, et al. The long-term outcomes of the second generation of familial nonmedullary thyroid carcinoma are more aggressive than sporadic cases. Thyroid. 2012;22(4):356-362. doi: 10.1089/thy.2011.0163.

8. Mazeh H, Benavidez J, Poehls JL, et al. In patients with thyroid cancer of follicular cell origin, a family history of nonmedullary thyroid cancer in one first-degree relative is associated with more aggressive disease. Thyroid. 2012;22(1):3-8. doi: 10.1089/thy.2011.0192.

9. Robenshtok E, Tzvetov G, Grozinsky-Glasberg S, et al. Clinical characteristics and outcome of familial nonmedullary thyroid cancer: a retrospective controlled study. Thyroid. 2011;21(1):43-48. doi: 10.1089/thy.2009.0406.

10. Richards ML. Familial syndromes associated with thyroid cancer in the era of personalized medicine. Thyroid. 2010;20(7):707-713. doi: 10.1089/thy.2010.1641.

11. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):163-168. doi: 10.1210/jc.2003-030550.

12. Hahm JR, Lee MS, Min YK, et al. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases. Thyroid. 2001;11(1):73-80. doi: 10.1089/10507250150500694.

13. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, et al. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:338-341. doi: 10.1210/jcem.82.2.3737.

14. Costante G, Meringolo D, Durante C, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):450-455. doi: 10.1210/jc.2006-1590.

15. Chambon G, Alovisetti C, Idoux-Louche C, et al. The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders: results from 2733 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):75-81. doi: 10.1210/jc.2010-0162.

16. Абдулхабирова Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (проект национальных клинических рекомендаций). // Эндокринная хирургия. – 2012. – Т. 6. – №1 – С. 5–17. [Abdulkhabirova FM, Bel’tsevich DG, Vanushko VE, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines. Endocrine Surgery. 2012;6(1):5-17. (in Russ.)] doi: 10.14341/2306-3513-2012-1-5-17.

17. Repplinger D, Bargren A, Zhang YW, et al. Is Hashimoto’s thyroiditis a risk factor for papillary thyroid cancer? J Surg Res. 2008;150(1):49-52. doi: 10.1016/j.jss.2007.09.020.

18. Suh I, Vriens MR, Guerrero MA, et al. Serum thyroglobulin is a poor diagnostic biomarker of malignancy in follicular and Hurthle-cell neoplasms of the thyroid. Am J Surg. 2010;200(1):41-46. doi: 10.1016/j.amjsurg.2009.08.030.

19. Lee EK, Chung KW, Min HS, et al. Preoperative serum thyroglobulin as a useful predictive marker to differentiate follicular thyroid cancer from benign nodules in indeterminate nodules. J Korean Med Sci. 2012;27(9):1014-1018. doi: 10.3346/jkms.2012.27.9.1014.

20. Smith-Bindman R, Lebda P, Feldstein VA, et al. Risk of thyroid cancer based on thyroid ultrasound imaging characteristics: results of a population-based study. JAMA Intern Med. 2013;173(19):1788-1796. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.9245.

21. Brito JP, Gionfriddo MR, Al Nofal A, et al. The accuracy of thyroid nodule ultrasound to predict thyroid cancer: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1253-1263. doi: 10.1210/jc.2013-2928.

22. Langer JE, Agarwal R, Zhuang H, et al. Correlation of findings from iodine 123 scan and ultrasonography in the recommendation for thyroid fine needle aspiration biopsy. Endocr Pract. 2011;17(5):699-706. doi: 10.4158/EP10382.OR.

23. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, et al. Thyroid imaging reporting and data system for US features of nodules: a step in establishing better stratification of cancer risk. Radiology. 2011;260(3):892-899. doi: 10.1148/radiol.11110206.

24. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, et al. Benign and malignant thyroid nodules: US differentiation –multicenter retrospective study. Radiology. 2008;247(3):762-770. doi: 10.1148/radiol.2473070944.

25. Moon HJ, Kwak JY, Kim MJ, et al. Can vascularity at power Doppler US help predict thyroid malignancy? Radiology. 2010;255(1):260-269. doi: 10.1148/radiol.09091284.

26. Salmaslioglu A, Erbil Y, Dural C, et al. Predictive value of sonographic features in preoperative evaluation of malignant thyroid nodules in a multinodular goiter. World J Surg. 2008;32(9):1948-1954. doi: 10.1007/s00268-008-9600-2.

27. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(5):1941-1946. doi: 10.1210/jcem.87.5.8504.

28. Gul K, Ersoy R, Dirikoc A, et al. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules: comparison of ultrasonographic, cytological, and histopathological findings. Endocrine. 2009;36(3):464-472. doi: 10.1007/s12020-009-9262-3.

29. Cappelli C, Pirola I, Cumetti D, et al. Is the anteroposterior and transverse diameter ratio of nonpalpable thyroid nodules a sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration cytology? Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(6):689-693. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02406.x.

30. Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(9):3411-3417. doi: 10.1210/jc.2006-0690.

31. Horvath E, Majlis S, Rossi R, et al. An ultrasonogram reporting system for thyroid nodules stratifying cancer risk for clinical management. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1748-1751. doi: 10.1210/c.2008-1724.

32. Tae HJ, Lim DJ, Baek KH, et al. Diagnostic value of ultrasonography to distinguish between benign and malignant lesions in the management of thyroid nodules. Thyroid. 2007;17(5):461-466. doi: 10.1089/thy.2006.0337.

33. Shimura H, Haraguchi K, Hiejima Y, et al. Distinct diagnostic criteria for ultrasonographic examination of papillary thyroid carcinoma: a multicenter study. Thyroid. 2005;15(3):251-258. doi: 10.1089/thy.2005.15.251.

34. Russ G, Royer B, Bigorgne C, et al. Prospective evaluation of thyroid imaging reporting and data system on 4550 nodules with and without elastography. Eur J Endocrinol. 2013;168(5):649-655. doi: 10.1530/EJE-12-0936.

35. Cheng SP, Lee JJ, Lin JL, et al. Characterization of thyroid nodules using the proposed thyroid imaging reporting and data system (TIRADS). Head Neck. 2013;35(4):541-547. doi: 10.1002/hed.22985.

36. Ito Y, Amino N, Yokozawa T, et al. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules in 900 patients: comparison among ultrasonographic, cytological, and histological findings. Thyroid. 2007;17(12):1269-1276. doi: 10.1089/thy.2007.0014.

37. Ito Y, Miyauchi A, Kihara M, et al. 2014 Patient age is significantly related to the progression of papillary microcarcinoma of the thyroid under observation. Thyroid. 2014;24(1):27-34. doi: 10.1089/thy.2013.0367.

38. Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, et al. Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol. 2008;36(6):425-437. doi: 10.1002/dc.20830.

39. Crippa S, Mazzucchelli L, Cibas ES, et al. The Bethesda System for reporting thyroid fine-needle aspiration specimens. Am J Clin Pathol. 2010;134(2):343-344. doi: 10.1309/ajcpxm9wirq8jzbj.

40. Na DG, Kim JH, Sung JY, et al. Core-needle biopsy is more useful than repeat fine-needle aspiration in thyroid nodules read as nondiagnostic or atypia of undetermined significance by the Bethesda System for reporting thyroid cytopathology. Thyroid. 2012;22(5):468-475. doi: 10.1089/thy.2011.0185.

41. Nam SY, Han BK, Ko EY, et al. BRAFV600E mutation analysis of thyroid nodules needle aspirates in relation to their ultrasongraphic classification: a potential guide for selection of samples for molecular analysis. Thyroid. 2010;20(3):273-279. doi: 10.1089/thy.2009.0226.

42. Yip L, Nikiforova MN, Carty SE, et al. Optimizing surgical treatment of papillary thyroid carcinoma associated with BRAF mutation. Surgery. 2009;146(6):1215-1223. doi: 10.1016/j.surg.2009.09.011.

43. Cantara S, Capezzone M, Marchisotta S, et al. Impact of proto-oncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid nodules improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1365-1369. doi: 10.1210/jc.2009-2103.

44. Renshaw AA, Pinnar N. Comparison of thyroid fine-needle aspiration and core needle biopsy. Am J Clin Pathol. 2007;128(3):370-374. doi: 10.1309/07TL3V58337TXHMC.

45. Yeon JS, Baek JH, Lim HK, et al. Thyroid nodules with initially nondiagnostic cytologic results: the role of core-needle biopsy. Radiology. 2013;268(1):274-280. doi: 10.1148/radiol.13122247.

46. Ahn JE, Lee JH, Yi JS, et al. Diagnostic accuracy of CT and ultrasonography for evaluating metastatic cervical lymph nodes in patients with thyroid cancer. World J Surg. 2008;32(7):1552-1558. doi: 10.1007/s00268-008-9588-7.

47. Choi JS, Kim J, Kwak JY, et al. Preoperative staging of papillary thyroid carcinoma: comparison of ultrasound imaging and CT. AJR Am J Roentgenol. 2009;193(3):871-878. doi: 10.2214/AJR.09.2386.

48. Lesnik D, Cunnane ME, Zurakowski D, et al. Papillary thyroid carcinoma nodal surgery directed by a preoperative radiographic map utilizing CT scan and ultrasound in all primary and reoperative patients. Head Neck. 2014;36(2):191-202. doi: 10.1002/hed.23277.

49. Jeong HS, Baek CH, Son YI, et al. Integrated 18F-FDG PET/CT for the initial evaluation of cervical node level of patients with papillary thyroid carcinoma: comparison with ultrasound and contrast-enhanced CT. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(3):402-407. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02612.x.

50. Kaplan SL, Mandel SJ, Muller R, et al. The role of MR imaging in detecting nodal disease in thyroidectomy patients with rising thyroglobulin levels. AJNR Am J Neuroradiol. 2009;30(3):608-661. doi: 10.3174/ajnr.A1405.

51. Andersen PE, Kinsella J, Loree TR, et al. Differentiated carcinoma of the thyroid with extrathyroidal extension. Am J Surg. 1995;170(5):467-470. doi: 10.1016/S0002-9610(99)80331-6.

52. Kim E, Park JS, Son KR, et al. Preoperative diagnosis of cervical metastatic lymph nodes in papillary thyroid carcinoma: comparison of ultrasound, computed tomography, and combined ultrasound with computed tomography. Thyroid. 2008;18(4):411-418. doi: 10.1089/thy.2007.0269.

53. Yeh MW, Bauer AJ, Bernet VA, et al. American Thyroid Association statement on preoperative imaging for thyroid cancer surgery. Thyroid. 2015;25(1):3-14. doi: 10.1089/thy.2014.0096.

54. Sosa JA, Bowman HM, Tielsch JM, et al. The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann Surg. 1998;228(3):320-330. doi: 10.1097/00000658-199809000-00005.

55. Loyo M, Tufano RP, Gourin CG. National trends in thyroid surgery and the effect of volume on short-term outcomes. Laryngoscope. 2013;123(8):2056-2063. doi: 10.1002/lary.23923.

56. Gourin CG, Tufano RP, Forastiere AA, et al. Volume-based trends in thyroid surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;136(12):1191-1198. doi: 10.1001/archoto.2010.212.

57. Stavrakis AI, Ituarte PH, Ko CY, et al. Surgeon volume as a predictor of outcomes in inpatient and outpatient endocrine surgery. Surgery. 2007;142(6):887-899. doi: 10.1016/j.surg.2007.09.003.

58. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg. 2007;246(3):375-381. doi: 10.1097/SLA.0b013e31814697d9.

59. Grant CS, Hay ID, Gough IR, et al. Local recurrence in papillary thyroid carcinoma: is extent of surgical resection important? Surgery. 1988;104(6):954-962.

60. Hay ID, Grant CS, Bergstralh EJ, et al. Unilateral total lobectomy: is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery. 1998;124(6):958-964. doi: 10.1016/S0039-6060(98)70035-2.

61. Mazzaferri EL, Kloos RT. Clinical review 128: Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463. doi: 10.1210/jcem.86.4.7407.

62. Matsuzu K, Sugino K, Masudo K, et al. Thyroid lobectomy for papillary thyroid cancer: long-term follow-up study of 1,088 cases. World J Surg. 2014;38(1):68-79. doi: 10.1007/s00268-013-2224-1.

63. Barney BM, Hitchcock YJ, Sharma P, et al. Overall and cause-specific survival for patients undergoing lobectomy, near-total, or total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer. Head Neck. 2011;33(5):645-649. doi: 10.1002/hed.21504.

64. Mendelsohn AH, Elashoff DA, Abemayor E, et al. Surgery for papillary thyroid carcinoma: is lobectomy enough? Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;136(11):1055-1061. doi: 10.1001/archoto.2010.181.

65. Haigh PI, Urbach DR, Rotstein LE. Extent of thyroidectomy is not a major determinant of survival in lowor high-risk papillary thyroid cancer. Ann Surg Oncol. 2005;12(1):81-89. doi: 10.1007/s10434-004-1165-1.

66. Nixon IJ, Ganly I, Patel SG, et al. Thyroid lobectomy for treatment of well differentiated intrathyroid malignancy. Surgery. 2012;151(4):571-579. doi: 10.1016/j.surg.2011.08.016.

67. Adam MA, Pura J, Gu L et al. Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival: an analysis of 61,775 patients. Ann Surg. 2014;260(4):601-605. doi: 10.1097/SLA.0000000000000925.

68. Vaisman F, Shaha A, Fish S, et al. Initial therapy with either thyroid lobectomy or total thyroidectomy without radioactive iodine remnant ablation is associated with very low rates of structural disease recurrence in properly selected patients with differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf).2011;75(1):112-119. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04002.x.

69. Stulak JM, Grant CS, Farley DR, et al. Value of preoperative ultrasonography in the surgical management of initial and reoperative papillary thyroid cancer. Arch Surg. 2006;141(5):489-494. doi: 10.1001/archsurg.141.5.489.

70. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Fornage BD, et al. Role of preoperative ultrasonography in the surgical management of patients with thyroid cancer. Surgery. 2003;134(6):946-954. doi: 10.1016/S0039-6060(03)00424-0.

71. Hughes DT, White ML, Miller BS, et al. Influence of prophylactic central lymph node dissection on postoperative thyroglobulin levels and radioiodine treatment in papillary thyroid cancer. Surgery. 2010;48(6):1100-1106. doi: 10.1016/j.surg.2010.09.019.

72. Randolph GW, Duh QY, Heller KS, et al. The prognostic significance of nodal metastases from papillary thyroid carcinoma can be stratified based on the size and number of metastatic lymph nodes, as well as the presence of extranodal extension. Thyroid. 2012;22(11):1144-1152. doi: 10.1089/thy.2012.0043.

73. Zaydfudim V, Feurer ID, Griffin MR, et al. The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Surgery. 2008;144(6):1070-1077. doi: 10.1016/j.surg.2008.08.034.

74. Leboulleux S, Rubino C, Baudin E, et al. Prognostic factors for persistent or recurrent disease of papillary thyroid carcinoma with neck lymph node metastases and/or tumor extension beyond the thyroid capsule at initial diagnosis. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(10):5723-5729. doi: 10.1210/jc.2005-0285.

75. Sugitani I, Kasai N, Fujimoto Y, et al. A novel classification system for patients with PTC: addition of the new variables of large (3 cm or greater) nodal metastases and reclassification during the follow-up period. Surgery. 2004;135(2):139-148. doi: 10.1016/S0039-6060(03)00384-2.

76. Robbins KT, Shaha AR, Medina JE, et al. Consensus statement on the classification and terminology of neck dissection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(5):536-538. doi: 10.1001/archotol.134.5.536.

77. Hwang HS, Orloff LA. Efficacy of preoperative neck ultrasound in the detection of cervical lymph node metastasis from thyroid cancer. Laryngoscope. 2011;121(3):487-491. doi: 10.1002/lary.21227.

78. Mulla M, Schulte KM. Central cervical lymph node metastases in papillary thyroid cancer: a systematic review of imaging-guided and prophylactic removal of the central compartment. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(1):131-136. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04162.x.

79. Hartl DM, Leboulleux S, Al Ghuzlan A, et al. Optimization of staging of the neck with prophylactic central and lateral neck dissection for papillary thyroid carcinoma. Ann Surg. 2012;255(4):777-783. doi: 10.1097/SLA.0b013e31824b7b68.

80. Popadich A, Levin O, Lee JC, et al. A multicenter cohort study of total thyroidectomy and routine central lymph node dissection for cN0 papillary thyroid cancer. Surgery. 2011;150(6):1048-1057. doi: 10.1016/j.surg.2011.09.003.

81. Chisholm EJ, Kulinskaya E, Tolley NS. Systematic review and meta-analysis of the adverse effects of thyroidectomy combined with central neck dissection as compared with thyroidectomy alone. Laryngoscope. 2009;119(6):1135-1139. doi: 10.1002/lary.20236.

82. Bonnet S, Hartl D, Leboulleux S, et al. Prophylactic lymph node dissection for papillary thyroid cancer less than 2 cm: implications for radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1162-1167. doi: 10.1210/jc.2008-1931.

83. Sancho JJ, Lennard TW, Paunovic I, et al. Prophylactic central neck disection in papillary thyroid cancer: a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbecks Arch Surg. 2014;399(2):155-163. doi: 10.1007/s00423-013-1152-8.

84. Zetoune T, Keutgen X, Buitrago D, et al. Prophylactic central neck dissection and local recurrence in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2010;17(12):3287-3293. doi: 10.1245/s10434-010-1137-6.

85. Barczynski M, Konturek A, Stopa M, et al. Prophylactic central neck dissection for papillary thyroid cancer. Br J Surg. 2013;100(3):410-418. doi: 10.1002/bjs.8985.

86. Hartl DM, Mamelle E, Borget I, et al. Influence of prophylactic neck dissection on rate of retreatment for papillary thyroid carcinoma. World J Surg. 2013;37(8):1951-1958. doi: 10.1007/s00268-013-2089-3.

87. Sywak M, Cornford L, Roach P, et al. Routine ipsilateral level VI lymphadenectomy reduces postoperative thyroglobulin levels in papillary thyroid cancer. Surgery. 2006;140(6):1000-1005. doi: 10.1016/j.surg.2006.08.001.

88. Laird AM, Gauger PG, Miller BS, et al. Evaluation of postoperative radioactive iodine scans in patients who underwent prophylactic central lymph node dissection. World J Surg. 2012;36(6):1268-1273. doi: 10.1007/s00268-012-1431-5.

89. Costa S, Giugliano G, Santoro L, et al. Role of prophylactic central neck dissection in cN0 papillary thyroid cancer. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2009;29(2):61-69.

90. Ryu IS, Song CI, Choi SH, et al. Lymph node ratio of the central compartment is a significant predictor for locoregional recurrence after prophylactic central neck dissection in patients with thyroid papillary carcinoma. Ann Surg Oncol. 2014;21(1):277-283. doi: 10.1245/s10434-013-3258-1.

91. Moreno MA, Edeiken-Monroe BS, Siegel ER, et al. In papillary thyroid cancer, preoperative central neck ultrasound detects only macroscopic surgical disease, but negative findings predict excellent long-term regional control and survival. Thyroid. 2012;22(4):347-355. doi: 10.1089/thy.2011.0121.

92. Yoo D, Ajmal S, Gowda S, et al. Level VI lymph node dissection does not decrease radioiodine uptake in patients undergoing radioiodine ablation for differentiated thyroid cancer. World J Surg. 2012;36(6):1255-1261. doi: 10.1007/s00268-012-1507-2.

93. Roh JL, Park JY, Park CI. Total thyroidectomy plus neck dissection in differentiated papillary thyroid carcinoma patients: pattern of nodal metastasis, morbidity, recurrence, and postoperative levels of serum parathyroid hormone. Ann Surg. 2007;245(4):604-610. doi: 10.1097/01.sla.0000250451.59685.67.

94. Cavicchi O, Piccin O, Caliceti U, et al. Transient hypoparathyroidism following thyroidectomy: a prospective study and multivariate analysis of 604 consecutive patients. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(4):654-658. doi: 10.1016/j.otohns.2007.03.001.

95. Raffaelli M, De Crea C, Sessa L, et al. Prospective evaluation of total thyroidectomy versus ipsilateral versus bilateral central neck dissection in patients with clinically node-negative papillary thyroid carcinoma. Surgery. 2012;152(6):957-964. doi: 10.1016/j.surg.2012.08.053.

96. Viola D, Materazzi G, Valerio L, et al. Prophylactic central compartment lymph node dissection in papillary thyroid carcinoma: clinical implications derived from the first prospective randomized controlled single institution study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1316-1324. doi: 10.1210/jc.2014-3825.

97. Nikiforova MN, Kimura ET, Gandhi M, et al. BRAF mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5399-5404. doi: 10.1210/jc.2003-030838.

98. Hawk WA, Hazard JB. The many appearances of papillary carcinoma of the thyroid. Cleve Clin Q. 1976;43(4):207-215.

99. Leung AK, Chow SM, Law SC. Clinical features and outcome of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Laryngoscope. 2008;118(1):32-38. doi: 10.1097/MLG.0b013e318156f6c3.

100. Moreno EA, Rodriguez Gonzalez JM, Sola PJ, et al. Prognostic value of the tall cell variety of papillary cancer of the thyroid. Eur J Surg Oncol. 1993;19(6):517-521.

101. Johnson TL, Lloyd RV, Thompson NW, et al. Prognostic implications of the tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Am J Surg Pathol. 1988;12(1):22-27.

102. Michels JJ, Jacques M, Henry-Amar M, et al. Prevalence and prognostic significance of tall cell variant of papillary thyroid carcinoma. Hum Pathol. 2007;38(2):212-219. doi: 10.1016/j.humpath.2006.08.001.

103. Asioli S, Erickson LA, Sebo TJ, et al. Papillary thyroid carcinoma with prominent hobnail features: a new aggressive variant of moderately differentiated papillary carcinoma. A clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular study of eight cases. Am J Surg Pathol. 2010;34(1):44-52. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181c46677.

104. Motosugi U, Murata S, Nagata K, et al. Thyroid papillary carcinoma with micropapillary and hobnail growth pattern: a histological variant with intermediate malignancy? Thyroid. 2009;19(5):535-537. doi: 10.1089/thy.2008.0271.

105. Lubitz CC, Economopoulos KP, Pawlak AC, et al. Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma: an institutional case series and molecular profile. Thyroid. 2014;24(6):958-965. doi: 10.1089/thy.2013.0573.

106. Sherman SI. Toward a standard clinicopathologic staging approach for differentiated thyroid carcinoma. Semin Surg Oncol. 1999;16(1):12-15.

107. Onitilo AA, Engel JM, Lundgren CI, et al. Simplifying the TNM system for clinical use in differentiated thyroid cancer. J Clin Oncol. 2009;27(11):1872-1878. doi: 10.1200/JCO.2008.20.2382.

108. Mankarios D, Baade P, Youl P, et al. Validation of the QTNM staging system for cancer-specific survival in patients with differentiated thyroid cancer. Endocrine. 2014;46(2):300-308. doi: 10.1007/s12020-013-0078-9.

109. Edmonds CJ, Hayes S, Kermode JC, et al. Measurement of serum TSH and thyroid hormones in the management of treatment of thyroid carcinoma with radioiodine. Br J Radiol. 1977;50(599):799-807. doi: 10.1259/0007-1285-50-599-799.

110. Leboeuf R, Perron P, Carpentier AC, et al. L-T3 preparation for whole-body scintigraphy: a randomized-controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67(6):839-844. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02972.x.

111. Lee J, Yun MJ, Nam KH, et al. Quality of life and effectiveness comparisons of thyroxine withdrawal, triiodothyronine withdrawal, and recombinant thyroid-stimulating hormone administration for low-dose radioiodine remnant ablation of differentiated thyroid carcinoma. Thyroid. 2010;20(2):173-179. doi: 10.1089/thy.2009.0187.

112. Fallahi B, Beiki D, Takavar A, et al. Low versus high radioiodine dose in postoperative ablation of residual thyroid tissue in patients with differentiated thyroid carcinoma: a large randomized clinical trial. Nucl Med Commun. 2012;33(3):275-282. doi: 10.1097/MNM.0b013e32834e306a.

113. Robbins RJ, Driedger A, Magner J. Recombinant human thyrotropin-assisted radioiodine therapy for patients with metastatic thyroid cancer who could not elevate endogenous thyrotropin or be withdrawn from thyroxine. Thyroid. 2006;16(11):1121-1130. doi: 10.1089/thy.2006.16.1121.

114. Chianelli M, Todino V, Graziano FM, et al. Low-activity (2.0 GBq; 54 mCi) radioiodine post-surgical remnant ablation in thyroid cancer: comparison between hormone withdrawal and use of rhTSH in low-risk patients. Eur J Endocrinol. 2009;160(3):431-436. doi: 10.1530/EJE-08-0669.

115. Mallick U, Harmer C, Yap B, et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid cancer. N Engl J Med. 2012;366(18):1674-1685. doi: 10.1056/NEJMoa1109589.

116. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, et al. Radioiodine ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):926-932. doi: 10.1210/jc.2005-1651.

117. Schlumberger M, Catargi B, Borget I, et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk thyroid cancer. N Engl J Med. 2012;366:1663-1673. doi: 10.1056/NEJMoa1108586.

118. Taieb D, Sebag F, Cherenko M, et al. Quality of life changes and clinical outcomes in thyroid cancer patients undergoing radioiodine remnant ablation (RRA) with recombinant human TSH (rhTSH): a randomized controlled study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(1):115-123. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03424.x.

119. Emmanouilidis N, Muller JA, Jager MD, et al. Surgery and radioablation therapy combined: introducing a 1-week condensed procedure bonding total thyroidectomy and radioablation therapy with recombinant human TSH. Eur J Endocrinol. 2009;161(5):763-769. doi: 10.1530/EJE-08-0641.

120. Tu J, Wang S, Huo Z, et al. Recombinant human thyrotropin-aided versus thyroid hormone withdrawal-aided radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2014;110(1):25-30. doi: 10.1016/j.radonc.2013.12.018.

121. Pak K, Cheon GJ, Kang KW, et al. The effectiveness of recombinant human thyroid-stimulating hormone versus thyroid hormone withdrawal prior to radioiodine remnant ablation in thyroid cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Korean Med Sci. 2014;29(6):811-817. doi: 10.3346/jkms.2014.29.6.811.

122. Elisei R, Schlumberger M, Driedger A, et al. Follow-up of low-risk differentiated thyroid cancer patients who underwent radioiodine ablation of postsurgical thyroid remnants after either recombinant human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(11):4171-4179. doi: 10.1210/jc.2009-0869.

123. Emmanouilidis N, Schrem H, Winkler M, et al. Long-term results after treatment of very low-, low-, and high-risk thyroid cancers in a combined setting of thyroidectomy and radio ablation therapy in euthyroidism. Int J Endocrinol. 2013:769473. doi: 10.1155/2013/769473.

124. Hugo J, Robenshtok E, Grewal R, et al. Recombinant human thyroid stimulating hormoneassisted radioactive iodine remnant ablation in thyroid cancer patients at intermediate to high risk of recurrence. Thyroid. 2012;22(10):1007-1015. doi: 10.1089/thy.2012.0183.

125. Rosario PW, Mineiro Filho AF, Lacerda RX, et al. Long-term follow-up of at least five years after recombinant human thyrotropin compared to levothyroxine withdrawal for thyroid remnant ablation with radioactive iodine. Thyroid. 2012;22(3):332-323. doi: 10.1089/thy.2011.0242.

126. Maenpaa HO, Heikkonen J, Vaalavirta L, et al. Low vs. high radioiodine activity to ablate the thyroid after thyroidectomy for cancer: a randomized study. PLoS One. 2008;3(4):e1885. doi: 10.1371/journal.pone.0001885.

127. Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F, et al. A comparison of 1850 (50 mCi) and 3700MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for recombinant thyrotropin-stimulated postoperative thyroid remnant ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3542-6. doi: 10.1210/jc.2007-0225.

128. Zaman M, Toor R, Kamal S, et al. A randomized clinical trial comparing 50mCi and 100mCi of iodine-131 for ablation of differentiated thyroid cancers. J Pak Med Assoc. 2006;56(8):353-356.

129. Kukulska A, Krajewska J, Gawkowska-Suwinska M, et al. Radioiodine thyroid remnant ablation in patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC): prospective comparison of long-term outcomes of treatment with 30, 60 and 100 mCi. Thyroid Res. 2010;3(1):9. doi: 10.1186/1756-6614-3-9.

130. Castagna MG, Cevenini G, Theodoropoulou A, et al. Post-surgical thyroid ablation with low or high radioiodine activities results in similar outcomes in intermediate risk differentiated thyroid cancer patients. Eur J Endocrinol. 2013;169(1):23-29. doi: 10.1530/EJE-12-0954.

131. Han JM, Kim WG, Kim TY, et al. Effects of low-dose and high-dose postoperative radioiodine therapy on the clinical outcome in patients with small differentiated thyroid cancer having microscopic extrathyroidal extension. Thyroid. 2014;24(5):820-825. doi: 10.1089/thy.2013.0362.

132. Kruijff S, Aniss AM, Chen P, et al. Decreasing the dose of radioiodine for remnant ablation does not increase structural recurrence rates in papillary thyroid carcinoma. Surgery. 2013;154(6):1337-1344. doi: 10.1016/j.surg.2013.06.034.

133. Sabra M, Grewal R, Ghossein RM, et al. Higher administered activities of radioactive iodine are associated with less structural persistent response in older, but not younger, papillary thyroid cancer patients with lateral neck lymph node metastases. Thyroid. 2014;24(7):1088-1095. doi: 10.1089/thy.2013.0465.

134. Tuttle RM, Tala H, Shah J, et al. Estimating risk of recurrence in differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive iodine remnant ablation: using response to therapy variables to modify the initial risk estimates predicted by the new American Thyroid Association staging system. Thyroid.2010;20(12):1341-1349. doi: 10.1089/thy.2010.0178.

135. Vaisman F, Momesso D, Bulzico DA, et al. Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical incomplete response to initial therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(1):132-138. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04342.x.

136. Tuttle RM, Leboeuf R. Follow up approaches in thyroid cancer: a risk adapted paradigm. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(2):419-435. doi: 10.1016/j.ecl.2008.02.008.

137. Momesso DP, Tuttle RM. Update on differentiated thyroid cancer staging. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014;43(2):401-421. doi: 10.1016/j.ecl.2014.02.010.

138. Cooper DS, Specker B, Ho M, et al. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid. 1998;8(9):737-744. doi: 10.1089/thy.1998.8.737.

139. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Urg. 2007;246(3):375-384. doi: 10.1097/SLA.0b013e31814697d9.

140. Barney BM, Hitchcock YJ, Sharma P, et al. Overall and cause-specific survival for patients undergoing lobectomy, near-total, or total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer. Head Neck. 2011;33(5):645-649. doi: 10.1002/hed.21504.

141. Mendelsohn AH, Elashoff DA, Abemayor E, et al. Surgery for papillary thyroid carcinoma: is lobectomy enough? Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;136(11):1055-1061. doi: 10.1001/archoto.2010.181.

142. Haigh PI, Urbach DR, Rotstein LE. Extent of thyroidectomy is not a major determinant of survival in lowor high-risk papillary thyroid cancer. Ann Surg Oncol. 2005;12(5):81-89. doi: 10.1007/s10434-004-1165-1.

143. Nixon IJ, Ganly I, Patel SG, et al. Thyroid lobectomy for treatment of well differentiated intrathyroid malignancy. Surgery. 2012;151(4):571-579. doi: 10.1016/j.surg.2011.08.016.

144. Adam MA, Pura J, Gu L, et al. Extent of surgery for papillary thyroid cancer is not associated with survival: an analysis of 61,775 patients. Ann Surg. 2014;260(4):601-605. doi: 10.1097/SLA.0000000000000925.

145. Jonklaas J, Sarlis NJ, Litofsky D, et al. Outcomes of patients with differentiated thyroid carcinoma following initial therapy. Thyroid. 2006;16(12):1229-1242. doi: 10.1089/thy.2006.16.1229.

146. McGriff NJ, Csako G, Gourgiotis L, et al. Effects of thyroid hormone suppression therapy on adverse clinical outcomes in thyroid cancer. Ann Med. 2002;34(7-8):554-564. doi: 10.1080/078538902321117760.

147. Diessl S, Holzberger B, Mader U, et al. Impact of moderate vs stringent TSH suppression on survival in advanced differentiated thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(4):586-592. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04272.x.

148. Biondi B, Cooper DS. Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(2):135-146. doi: 10.1089/thy.2009.0311.

149. Sugitani I, Fujimoto Y. Effect of postoperative thyrotropin suppressive therapy on bone mineral density in patients with papillary thyroid carcinoma: a prospective controlled study. Surgery. 2011;150(6):1250-1257. doi: 10.1016/j.surg.2011.09.013.

150. Hovens GC, Stokkel MP, Kievit J, et al. Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2610-2615. doi: 10.1210/jc.2006-2566.

151. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331(19):1249-1252. doi: 10.1056/NEJM199411103311901.

152. Ebina A, Sugitani I, Fujimoto Y, et al. Risk-adapted management of papillary thyroid carcinoma according to our own risk group classification system: is thyroid lobectomy the treatment of choice for low-risk patients? Surgery. 2014;156(6):1579-1588. doi: 10.1016/j.surg.2014.08.060.

153. Frasoldati A, Pesenti M, Gallo M, et al. Diagnosis of neck recurrences in patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer. 2003;97(1):90-96. doi: 10.1002/cncr.1103.

154. Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M, et al. Clinical impact of thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody method differences on the management of patients with differentiated thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(10):5566-5575. doi: 10.1210/jc.2005-0671.

155. Schlumberger M, Berg G, Cohen O, et al. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol. 2004;150(2):105-112. doi: 10.1530/eje.0.1500105.

156. Castagna MG, Brilli L, Pilli T, et al. Limited value of repeat recombinant human thyrotropin (rhTSH)-stimulated thyroglobulin testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous negative rhTSHstimulated thyroglobulin and undetectable basal serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab.2008;93(1):76-81. doi: 10.1210/jc.2007-1404.

157. Kloos RT, Mazzaferri EL. A single recombinant human thyrotropin-stimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5047-5057. doi: 10.1210/jc.2005-0492.

158. Han JM, Kim WB, Yim JH, et al. Long-term clinical outcome of differentiated thyroid cancer patients with undetectable stimulated thyroglobulin level one year after initial treatment. Thyroid. 2012;22(8):784-790. doi: 10.1089/thy.2011.0322.

159. Klubo-Gwiezdzinska J, Burman KD, Van Nostrand D, et al. Does an undetectable rhTSH-stimulated Tg level 12 months after initial treatment of thyroid cancer indicate remission? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;74(1):111-117. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03898.x.

160. Nascimento C, Borget I, Al Ghuzlan A, et al. Persistent disease and recurrence in differentiated thyroid cancer patients with undetectable postoperative stimulated thyroglobulin level. Endocr Relat Cancer. 2011;18(2):R29-40. doi: 10.1677/ERC-10-0292.

161. Verburg FA, Luster M, Cupini C, et al. Implications of thyroglobulin antibody positivity in patients with differentiated thyroid cancer: a clinical position statement. Thyroid. 2013;23(10):1211-1225. doi: 10.1089/thy.2012.0606.

162. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C, et al. The use of ultrasensitive thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest. 2011;34(8):e219-223. doi: 10.3275/7571.

163. Baudin E, Do Cao C, Cailleux AF, et al. Positive predictive value of serum thyroglobulin levels, measured during the first year of follow-up after thyroid hormone withdrawal, in thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1107-1111. doi: 10.1210/jc.2002-021365.

164. Pineda JD, Lee T, Ain K, et al. Iodine-131 therapy for thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(5):1488-1492. doi: 10.1210/jcem.80.5.7744991.

165. Alzahrani AS, Mohamed G, Al Shammary A, et al. Long-term course and predictive factors of elevated serum thyroglobulin and negative diagnostic radioiodine whole body scan in differentiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest. 2005;28(6):540-546.

166. Valadao MM, Rosario PW, Borges MA, et al. Pоsitive predictive value of detectable stimulated tg during the first year after therapy of thyroid cancer and the value of comparison with Tg-ablation and Tg measured after 24 months. Thyroid. 2006;16(11):1145-1149. doi: 10.1089/thy.2006.16.1145.

167. Miyauchi A, Kudo T, Miya A, et al. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling-time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy. Thyroid. 2011;21(7):707-716. doi: 10.1089/thy.2010.0355.

168. Wong H, Wong KP, Yau T, et al. Is there a role for unstimulated thyroglobulin velocity in predicting recurrence in papillary thyroid carcinoma patients with detectable thyroglobulin after radioiodine ablation? Ann Surg Oncol. 2012;19(11):3479-3485. doi: 10.1245/s10434-012-2391-6.

169. Padovani RP, Robenshtok E, Brokhin M, et al. Even without additional therapy, serum thyroglobulin concentrations often decline for years after total thyroidectomy and radioactive remnant ablation in patients with differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2012;22(8):778-783. doi: 10.1089/thy.2011.0522.

170. Diaz-Soto G, Puig-Domingo M, Martinez-Pino I, et al. Do thyroid cancer patients with basal undetectable Tg measured by current immunoassays require rhTSH testing? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119(6):348-352. doi: 10.1055/s-0030-1269881.

171. Schlumberger M, Hitzel A, Toubert ME, et al. Comparison of seven serum thyroglobulin assays in the follow-up of papillary and follicular thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2487-2495. doi: 10.1210/jc.2006-0723.

172. Spencer CA. Clinical review: Clinical utility of thyroglobulin antibody (TgAb) measurements for patients with differentiated thyroid cancers (DTC). J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):3615-3627. doi: 10.1210/jc.2011-1740.

173. Taylor KP, Parkington D, Bradbury S, et al. Concordance between thyroglobulin antibody assays. Ann Clin Biochem. 2011;48(Pt 4):367-369. doi: 10.1258/acb.2011.010248.

174. Giovanella L, Keller F, Ceriani L, et al. Heterophile antibodies may falsely increase or decrease thyroglobulin measurement in patients with differentiated thyroid carcinoma. Clin Chem Lab Med. 2009;47(8):952-954. doi: 10.1515/CCLM.2009.230.

175. Verburg FA, Waschle K, Reiners C, et al. Heterophile antibodies rarely influence the measurement of thyroglobulin and thyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer patients. Horm Metab Res. 2010;42(10):736-739. doi: 10.1055/s-0030-1254132.

176. Latrofa F, Ricci D, Montanelli L, et al. Lymphocytic thyroiditis on histology correlates with serum thyroglobulin autoantibodies in patients with papillary thyroid carcinoma: impact on detection of serum thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2380-2387. doi: 10.1210/jc.2011-2812.

177. Giovanella L, Ceriani L. Comparison of thyroglobulin antibody interference in first- and second generation thyroglobulin immunoassays. Clin Chem Lab Med. 2011;49(6):1025-1027. doi: 10.1515/CCLM.2011.155.

178. Stanojevic M, Savin S, Cvejic D, et al. Comparison of the influence of thyroglobulin antibodies on serum thyroglobulin values from two different immunoassays in post surgical differentiated thyroid carcinoma patients. J Clin Lab Anal. 2009;23(5):341-346. doi: 10.1002/jcla.20339.

179. Stanojevic M, Savin S, Cvejic D, et al. Correlation of thyroglobulin concentrations measured by radioimmunoassay and immunoradiometric assay and the influence of thyroglobulin antibody. J Immunoassay Immunochem. 2009;30(2):197-207. doi: 10.1080/15321810902782897.

180. Eustatia-Rutten CF, Smit JW, Romijn JA, et al. Diagnostic value of serum thyroglobulin measurements in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma, a structured meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2004;61(1):61-74. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02060.x.

181. Bachelot A, Leboulleux S, Baudin E, et al. Neck recurrence from thyroid carcinoma: serum thyroglobulin and highdose total body scan are not reliable criteria for cure after radioiodine treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;62(3):376-379. doi: 10.1111/j.1365-2265.2005.02228.x.

182. Cherk MH, Francis P, Topliss DJ, et al. Incidence and implications of negative serum thyroglobulin but positive I-131 whole-body scans in patients with well-differentiated thyroid cancer prepared with rhTSH or thyroid hormone withdrawal. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(5):734-740. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04278.x.

183. Pacini F, Agate L, Elisei R, et al. Outcome of differentiated thyroid cancer with detectable serum Tg and negative diagnostic (131)I whole body scan: comparison of patients treated with high (131)I activities versus untreated patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4092-4097. doi: 10.1210/jcem.86.9.7831.

184. Torlontano M, Crocetti U, Augello G, et al. Comparative evaluation of recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin levels, 131I wholebody scintigraphy, and neck ultrasonography in the follow-up of patients with papillary thyroid microcarcinoma who have not undergone radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):60-63. doi: 10.1210/jc.2005-1185.

185. Robbins RJ, Srivastava S, Shaha A, et al. Factors influencing the basal and recombinant human thyrotropin-stimulated serum thyroglobulin in patients with metastatic thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6010-6016. doi: 10.1210/jc.2003-031573.

186. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA, et al. A consensus report of the role of serum thyroglobulin as a monitoring method for low-risk patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1433-1441. doi: 10.1210/jc.2002-021702.

187. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-499. doi: 10.1210/jcem.87.2.8182.

188. Spencer CA 2004 Challenges of serum thyroglobulin (Tg) measurement in the presence of Tg autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3702-3704. doi: 10.1210/jc.2004-0986.

189. Bachelot A, Cailleux AF, Klain M, et al. Relationship between tumor burden and serum thyroglobulin level in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid. 2002;12(8):707-711. doi: 10.1089/105072502760258686.

190. Spencer C, Fatemi S. Thyroglobulin antibody (TgAb) methods – strengths, pitfalls and clinical utility for monitoring TgAb-positive patients with differentiated thyroid cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013;27(5):701-712. doi: 10.1016/j.beem.2013.07.003.

191. Nygaard B, Bentzen J, Laurberg P, et al. Large discrepancy in the results of sensitive measurements of thyroglobulin antibodies in the follow-up on thyroid cancer: a diagnostic dilemma. Eur Thyroid J. 2012;1(3):193-197. doi: 10.1159/000341362.

192. Hoofnagle AN, Becker JO, Wener MH, et al. Quantification of thyroglobulin, a low-abundance serum protein, by immunoaffinity peptide enrichment and tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2008;54(11):1796-1804. doi: 10.1373/clinchem.2008.109652.

193. Clarke NJ, Zhang Y, Reitz RE. A novel mass spectrometry-based assay for the accurate measurement of thyroglobulin from patient samples containing antithyroglobulin autoantibodies. J Investig Med. 2012;60(8):1157-1163. doi: 10.2310/JIM.0b013e318276deb4.

194. Kushnir MM, Rockwood AL, Roberts WL, et al. Measurement of thyroglobulin by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in serum and plasma in the presence of antithyroglobulin autoantibodies. Clin Chem. 2013;59(6):982-990. doi: 10.1373/clinchem.2012.195594.

195. Hoofnagle AN, Roth MY. Clinical review: improving the measurement of serum thyroglobulin with mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1343-1352. doi: 10.1210/jc.2012-4172.

196. Snozek CL, Chambers EP, Reading CC, et al. Serum thyroglobulin, high-resolution ultrasound, and lymph node thyroglobulin in diagnosis of differentiated thyroid carcinoma nodal metastases. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4278-4281. doi: 10.1210/jc.2007-1075.

197. Boi F, Baghino G, Atzeni F, et al. The diagnostic value for differentiated thyroid carcinoma metastases of thyroglobulin (Tg) measurement in washout fluid from fine-needle aspiration biopsy of neck lymph nodes is maintained in the presence of circulating anti-Tg antibodies. J Clin Endocrinol Metab.2006;91(4):1364-1369. doi: 10.1210/jc.2005-1705.

198. Grani G, Fumarola A. Thyroglobulin in lymph node fine-needle aspiration wash-out: a systematic review and meta-analysis of diagnostic accuracy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1970-1982. doi: 10.1210/jc.2014-1098.

199. Pacini F, Fugazzola L, Lippi F, et al. Detection of thyroglobulin in fine needle aspirates of nonthyroidal neck masses: a clue to the diagnosis of metastatic differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(6):1401-1404. doi: 10.1210/jcem.74.6.1592886.

200. Spencer C, Fatemi S, Singer P, et al. Serum basal thyroglobulin measured by a second generation assay correlates with the recombinant human thyrotropin-stimulated thyroglobulin response in patients treated for differentiated thyroid cancer. Thyroid. 2010;20(6):587-595. doi: 10.1089/thy.2009.0338.

201. Pacini F, Molinaro E, Castagna MG, et al. Recombinant human thyrotropin-stimulated serum thyroglobulin combined with neck ultrasonography has the highest sensitivity in monitoring differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(8):3668-3673. doi: 10.1210/jc.2002-021925.

202. Torres MR, Nobrega Neto SH, Rosas RJ, et al. Thyroglobulin in the washout fluid of lymph-node biopsy: what is its role in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma? Thyroid. 2014;24(1):7-18. doi: 10.1089/thy.2013.0244.

203. Frasoldati A, Toschi E, Zini M, et al. Role of thyroglobulin measurement in fine-needle aspiration biopsies of cervical lymph nodes in patients with differentiated thyroid cancer. Thyroid. 1999;9:105-111. doi: 10.1089/thy.1999.9.105.

204. Baloch ZW, Barroeta JE, Walsh J, et al. Utility of thyroglobulin measurement in fine-needle aspiration biopsy specimens of lymph nodes in the diagnosis of recurrent thyroid carcinoma. Cytojournal. 2008;5:1. doi: 10.1186/1742-6413-5-1.

205. Avram AM, Fig LM, Frey KA, et al. Preablation 131-I scans with SPECT/CT in postoperative thyroid cancer patients: what is the impact on staging? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1163-1171. doi: 10.1210/jc.2012-3630.

206. Sherman SI, Tielens ET, Sostre S, et al. Clinical utility of posttreatment radioiodine scans in the management of patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(3):629-634. doi: 10.1210/jcem.78.3.8126134.

207. Fatourechi V, Hay ID, Mullan BP, et al. Are posttherapy radioiodine scans informative and do they influence subsequent therapy of patients with differentiated thyroid cancer? Thyroid. 2000;10(7):573-577. doi: 10.1089/thy.2000.10.573.

208. Souza Rosario PW, Barroso AL, Rezende LL, et al. Post I-131 therapy scanning in patients with thyroid carcinoma metastases: an unnecessary cost or a relevant contribution? Clin Nucl Med. 2004;29(12):795-798.

209. Spies WG, Wojtowicz CH, Spies SM, et al. Value of post-therapy whole-body I-131 imaging in the evaluation of patients with thyroid carcinoma having undergone high-dose I-131 therapy. Clin Nucl Med. 1989;14(11):793-800.

210. Ciappuccini R, Heutte N, Trzepla G, et al. Postablation (131)I scintigraphy with neck and thorax SPECT-CT and stimulated serum thyroglobulin level predict the outcome of patients with differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2011;164(6):961-969. doi: 10.1530/EJE-11-0156.

211. Salvatori M, Perotti G, Villani MF, et al. Determining the appropriate time of execution of an I-131 post-therapy whole-body scan: comparison between early and late imaging. Nucl Med Commun. 2013;34(9):900-908. doi: 10.1097/MNM.0b013e328363cc5c.

212. Kohlfuerst S, Igerc I, Lobnig M, et al. Posttherapeutic (131)I SPECTCT offers high diagnostic accuracy when the findings on conventional planar imaging are inconclusive and allows a tailored patient treatment regimen. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36(6):886-893. doi: 10.1007/s00259-008-1044-2.

213. Chen L, Luo Q, Shen Y, et al. Incremental value of 131I SPECT/CT in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med. 2008;49(12):1952-1957. doi: 10.2967/jnumed.108.052399.

214. Schmidt D, Linke R, Uder M, et al. Five months’ follow-up of patients with and without iodinepositive lymph node metastases of thyroid carcinoma as disclosed by (131)I-SPECT/CT at the first radioablation Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(4):699-705. doi: 10.1007/s00259-009-1299-2.

215. Maruoka Y, Abe K, Baba S, et al. Incremental diagnostic value of SPECT/CT with 131I scintigraphy after radioiodine therapy in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Radiology. 2012;265(3):902-909. doi: 10.1148/radiol.12112108.

216. Grewal RK, Tuttle RM, Fox J, et al. The effect of posttherapy 131I SPECT/CT on risk classification and management of patients with differentiated thyroid cancer. J Nucl Med. 2010;51(9):1361-1367. doi: 10.2967/jnumed.110.075960.

217. Padovani RP, Kasamatsu TS, Nakabashi CC, et al. One month is sufficient for urinary iodine to return to its baseline value after the use of water-soluble iodinated contrast agents in postthyroidectomy patients requiring radioiodine therapy. Thyroid. 2012;22(9):926-930. doi: 10.1089/thy.2012.0099.

218. Leboulleux S, Schroeder PR, Schlumberger M, et al. The role of PET in follow-up of patients treated for differentiated epithelial thyroid cancers. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(2):112-121. doi: 10.1038/ncpendmet0402.

219. Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK, et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):498-505. doi: 10.1210/jc.2005-1534.

220. Deandreis D, Al Ghuzlan A, Leboulleux S, et al. Do histological, immunohistochemical, and metabolic (radioiodine and fluorodeoxyglucose uptakes) patterns of metastatic thyroid cancer correlate with patient outcome? Endocr Relat Cancer. 2011;18(1):159-169. doi: 10.1677/ERC-10-0233.

221. Leboulleux S, Schroeder PR, Busaidy NL, et al. Assessment of the incremental value of recombinant thyrotropin stimulation before 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography imaging to localize residual differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab.2009;94(4):1310-1316. doi: 10.1210/jc.2008-1747.

222. Takashima S, Sone S, Takayama F, et al. Papillary thyroid carcinoma: MR diagnosis of lymph node metastasis. AJNR Am J Neuroradiol. 1998;19(3):509-513.

223. Gross ND, Weissman JL, Talbot JM, et al. MRI detection of cervical metastasis from differentiated thyroid carcinoma. Laryngoscope. 2001;111(11 Pt 1):1905-1909. doi: 10.1097/00005537-200111000-00006.

224. Toubert ME, Cyna-Gorse F, Zagdanski AM, et al. Cervicomediastinal magnetic resonance imaging in persistent or recurrent papillary thyroid carcinoma: clinical use and limits. Thyroid. 1999;9(6):591-597. doi: 10.1089/thy.1999.9.591.

225. Wang JC, Takashima S, Takayama F, et al. Tracheal invasion by thyroid carcinoma: prediction using MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 2001;177(4):929-936.

226. Wang J, Takashima S, Matsushita T, et al. Esophageal invasion by thyroid carcinomas: prediction using magnetic resonance imaging. J Comput Assist Tomogr. 2003;27(1):18-25. doi: 10.1097/00004728-200301000-00004.

227. Lee DH, Kang WJ, Seo HS, et al. Detection of metastatic cervical lymph nodes in recurrent papillary thyroid carcinoma: computed tomography versus positron emission tomography-computed tomography. J Comput Assist Tomogr. 2009;33(5):805-810. doi: 10.1097/RCT.0b013e31818fb3f1.

228. Rosario PW, Mourao GF, dos Santos JB, et al. Is empirical radioactive iodine therapy still a valid approach to patients with thyroid cancer and elevated thyroglobulin? Thyroid. 2014;24(3):533-536. doi: 10.1089/thy.2013.0427.

229. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014;384(9940):319-328. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9.

230. Anderson RT, Linnehan JE, Tongbram V, et al. Clinical, safety, and economic evidence in radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: a systematic literature review. Thyroid. 2013;23(4):392-407. doi: 10.1089/thy.2012.0520.

231. Leboulleux S, Bastholt L, Krause T, et al. Vandetanib in locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(9):897-905. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70335-2.

232. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372:621-630. doi: 10.1056/NEJMoa1406470.

233. Cohen EE, Rosen LS, Vokes EE, et al. Axitinib is an active treatment for all histologic subtypes of advanced thyroid cancer: results from a phase II study. J Clin Oncol. 2008;26(29):4708-4713. doi: 10.1200/JCO.2007.

234. Bible KC, Suman VJ, Molina JR, et al. Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodinerefractory, metastatic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study. Lancet Oncol. 2010;11(10):962-972. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70203-5.

235. Carr LL, Mankoff DA, Goulart BH, et al. Phase II study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodinerefractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation. Clin Cancer Res. 2010;16(21):5260-5268. doi: 10.1158/1078-0432.

236. Droz JP, Schlumberger M, Rougier P, et al. Chemotherapy in metastatic nonanaplastic thyroid cancer: experience at the Institut Gustave-Roussy. Tumori. 1990;76(5):480-483.

237. Schutz FA, Je Y, Richards CJ, et al. Metaanalysis of randomized controlled trials for the incidence and risk of treatment-related mortality in patients with cancer treated with vascular endothelial growth factor tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol. 2012;30(8):871-877. doi: 10.1200/JCO.2011.37.1195.

238. Loh JA, Wartofsky L, Jonklaas J, et al. The magnitude of increased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology of the hypothyroidism. Thyroid. 2009;19(3):269-275. doi: 10.1089/thy.2008.0413.

239. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006;154(6):787-803. doi: 10.1530/eje.1.02158.

240. Sawka AM, Lakra DC, Lea J, et al. A systematic review examining the effects of therapeutic radioactive iodine on ovarian function and future pregnancy in female thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(3):479-490. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03222.x.

241. Garsi JP, Schlumberger M, Rubino C, et al. Therapeutic administration of 131I for differentiated thyroid cancer: radiation dose to ovaries and outcome of pregnancies. J Nucl Med. 2008;49(5):845-852. doi: 10.2967/jnumed.107.046599.

242. Pacini F, Gasperi M, Fugazzola L, et al. Testicular function in patients with differentiated thyroid carcinoma treated with radioiodine. J Nucl Med. 1994;35(9):1418-1422.

Инфекция вируса простого герпеса — Симптомы, диагностика и лечение

Симптомы генитального герпеса варьируют от их отсутствия до покалывания и жжения без поражений, а также рецидивного генитального изъявления.

Симптомы герпеса губ включают покалывание и жжение с последующим возникновением везикулезных, а затем язвенных поражений, возникающих в ротоглотке и на периоральных слизистых оболочках.

Ацикловир, фамцикловир и валацикловир эффективны для сокращения продолжительности и тяжести вспышки.

Ежедневная супрессивная терапия снижает частоту рецидивных эпизодов на 80%, а риск передачи – приблизительно на 50%.

Типоспецифическое серологическое исследование на основе гликопротеина G используют для диагностики инфекции с поражениями или без них и для дифференцирования 1-го и 2-го типов.

Основными клиническими проявлениями инфекции, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го типа (ВПГ-1) или ВПГ 2-го типа (ВПГ-2), являются язвы ротовой полости, гениталий и глаз. В более редких случаях первичные или рецидивные инфекции ВПГ могут также проявляться в других местах с неврологическими, глазными, печеночными или же легочными осложнениями. Первичный эпизод возникает во время начальной инфекции ВПГ, при которой организм пациента-хозяина не обеспечивает иммунный ответ. 

Герпес губ (герпес ротовой полости) – это инфекция зоны ротовой полости и губ, обычно возникающая из-за ВПГ-1. Если возникают симптомы, то они включают лихорадку, боль в горле и отек глотки. Через несколько дней на слизистой оболочке глотки и ротовой полости могут возникать болезненные язвы, а лихорадка и боль в ротовой полости могут длится несколько дней. Иногда возникают рецидивы, и обычно это происходит на одном и том же месте. Рецидивы длятся 6–48 часов; они начинаются с боли, жжения или покалывания, а затем образуются везикулы. Системные проявления обычно не возникают, а поражения покрываются коркой и заживают приблизительно через 10 дней.

Генитальный герпес вызывается инфекцией ВПГ-1 или ВПГ-2. Первый клинический эпизод генитального изъязвления может отражать либо новое заражение вирусом, либо новое выявление заболевания с более ранним заражением вирусом. Инфекция передается пациентам через половые контакты. У женщин может возникать боль в области половых органов, выделения и дизурия с язвенными поражениями на вульве, промежности, ягодицах, шейке и влагалище. Во время первичной инфекции у женщин, как правило, наблюдаются системные симптомы, в том числе лихорадка, невралгия и запор, тогда как у мужчин первичное течение мягче. У мужчин могут возникать везикулы на стволе или головке полового члена, а также уретрит. Проктит может сопровождаться выделениями, болью в прямой кишке, тенезмами, запором, импотенцией и задержкой мочеиспускания после аноректального полового контакта. У около 90% пациентов в течение первого года возникают рецидивные эпизоды, которые со временем становятся менее частыми и тяжелыми.[1]Lafferty WE, Coombs RW, Benedetti J, et al. Recurrences after oral and genital herpes simplex virus infection. Influence of site of infection and viral type. N Engl J Med. 1987 Jun 4;316(23):1444-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3033506?tool=bestpractice.com [2]Benedetti J, Corey L, Ashley R. Recurrence rates in genital herpes after symptomatic first-episode infection. Ann Intern Med. 1994 Dec 1;121(11):847-54. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7978697?tool=bestpractice.com  

Может возникать бессимптомное вирусовыделение ВПГ-1 и ВПГ-2 при отсутствии поражений; передача вируса может происходить во время бессимптомного вирусовыделения. ВПГ в нейрональных ганглиях развивается с задержкой и может периодически повторно активироваться. Большинство случаев повторной активации вируса протекает бессимптомно, но может привести к передаче вируса другому человеку. Классическая клиническая картина везикул, прогрессирующих до болезненных язв, редкая; часто возникают атипичные и легкие симптомы, а у большинства людей болезнь не идентифицируют.

Для получения подробной информации о лечении глазной инфекции ВПГ обратитесь к темам «Увеит» и «Кератит». Для получения подробной информации о лечении подозреваемого энцефалита, вызванного ВПГ, обратитесь к теме «Энцефалит».

клинические вопросы, требующие однозначных ответов. Марченко Л.А.

Лариса Андреевна Марченко, профессор:

– Мы сегодня поговорим о генитальном герпесе, об использовании современных препаратов, которые появились на нашем рынке при такой патологии, как генитальная герпетическая инфекция. Я буду высказывать и свое мнение, и, безусловно, я буду опираться на документы, которые на сегодняшний день являются основополагающими. Это Европейские рекомендации по лечению генитальной герпетической инфекции, которые пролонгированы до мая 2013 года, и, к сожалению, срок пролонгации истек, но новых рекомендаций нет. И почему мы в большей степени опираемся на эти рекомендации? Потому что наш друг, Радж Пател, который два раза был в России, он возглавляет эти рекомендации. И приятно сказать, что профессор Гомберг Михаил Александрович, друг нашей клиники и друг всех акушеров-гинекологов России, он от России выступает экспертом, также и создателем этих рекомендаций, и поэтому на сегодняшний день мы работаем по этим рекомендациям.

Прежде всего, должна сказать, что 2013 год был таким эпохальным, потому что 100 лет с открытия вируса герпеса, и вирусологи хорошо изучили морфологию, антигенные структуры, механизмы репликации, все вирусологические свойства. А мы с вами клиницисты, и нам надо лечить, уметь лечить больных, страдающих генитальным герпесом. И вот до фактически 1974 года хорошо работал тезис о том, что количество лекарственных средств, используемых при генитальной герпетической инфекции, было обратно пропорционально их эффективности. И только в 1974 году создается аналог нуклеозидов ацикловир, и где-то через 10 лет Гертруда Элайон получает Нобелевскую премию за создание этого противовирусного препарата. Сами понимаете, вирус герпеса – это вирус, который поражает не только эпителиальную клетку, но и нервную клетку, и создавали препараты, и дали Нобелевскую премию, потому что от герпетических менингитов и энцефалитов смертность составляла более 80%. Тем не менее, получив Нобелевскую премию за создание этого препарата, фирмы не остановились, и в связи с тем, что все-таки биодоступность препарата была достаточно низкая относительно, 15-30%, также сродство с тимидинкиназой было не очень высокое, также относительно недолго находился препарат в клетке, возникали привыкания к препарату, и появились ацикловир-резистентные штаммы.

Через 10 лет появляется валиловый эфир ацикловира, и проходит еще 10 лет, и в 1994 году создается фамцикловир, последний препарат из этой группы, производная пенцикловира. И исследователям удается достичь уже 77%-ной биодоступности. Препарат долго находится в хорошей связываемости тимидинкиназой, до 20 часов находится в клетке, и практически привыкания к этому препарату пока еще не появилось. Но инфекция серьезная, генитальным герпесом на сегодняшний день, известно, страдает каждая пятая женщина нашей планеты в возрасте после 12 лет. Драматическая ситуация в Африке. А во всех развитых странах, включая Россию, примерно одинаковые показатели. 20% женщин в России страдает генитальной герпетической инфекцией. И особенности эпидемиологии, ключевая позиция при этой патологии заключается в том, что каждая пятая пациентка страдает генитальным герпесом, но вы как клиницист помните об очень маленьком количестве больных, у которых эта инфекция, перед вашими глазами, из 20 пациенток, которые теоретически страдают генитальным герпесом, перед глазами вот эти 4 красных человечка, у которых типичная форма герпеса с классической лихорадкой, которая повторяется в зависимости от того, 1-м или 2-м типом герпеса страдает женщина, ежемесячно или раз в год.

Вы совершенно не знаете о четырех женщинах, которые страдают бессимптомным проявлением герпеса, но у которых, к сожалению, в 70% случаев при бессимптомной форме погибнут дети от внутриутробной герпетической инфекции, и мать постфактум пойдет обследоваться на генитальную герпетическую инфекцию, потому что морфологи дадут заключение о том, что плод был инфицирован герпесом. И остальные пациентки из 20, здесь у нас 12, они будут страдать атипичной формой герпеса, которые будут приходить к врачу с жалобами на зуд, жжение, неприятные ощущения, бели. А вы если не обследуете их на наличие вируса герпеса, ДНК вируса герпеса в половом тракте, будете находиться в неведении, и не будете знать, как лечить этих пациенток. Но, к сожалению, долгое время считалось, что генитальным герпесом заболевают женщины, которые инфицированы 2 м типом вируса. Но на сегодняшний день уже почти каждая пятая и там третья больная инфицирована и 1-м типом, чего не было буквально 20 лет назад, потому что широко развиты орогенитальные контакты.

И вот мы, исследуя пациенток наших в Covance лаборатории в Швейцарии, показали, что в структуре инфицирования генитальным герпесом каждая третья больная инфицирована 1-м типом. Да, конечно, 50% – 2-м типом, и надо, конечно, с самого начала типировать пациенток, типировать обязательно, потому что известно – если клиника тяжелая, обострения каждый месяц, 6 и более обострений в год, а есть пациентки, которые 12 обострений имеют в год, уже заранее известно, что это 2-й тип герпеса, и не надо проводить им терапию эпизодически, лечить каждое обострение, а все-таки надо переходить к терапии супрессивной по отношению к возбудителю этой инфекции, и проводить длительные 6-8-месячные курсы лечения, дабы получить положительный эффект и не дискредитировать препараты, которые входят в линейку препаратов, которые получили Нобелевскую премию. Очень редко в нашей специальности дают за препараты Нобелевскую премию. Поэтому возникает вопрос: а вообще надо ли обязательно типировать, если классическая лихорадка герпетическая? Может быть, можно по внешнему виду поставить диагноз? Анкетирование достаточно большой группы женщин и мужчин показало, что на основе клинических симптомов трудно достаточно бывает заподозрить диагноз, а диагноз ставился с помощью типоспецифических антител, в России таких антител нет, когда по крови можно поставить диагноз.

Но по анамнезу достаточно по тому, как рассказывает нам пациентка, дебют заболевания, клинические проявления, достаточно трудно поставить диагноз, и все-таки надо, конечно, обязательно каждый случай подозрительный на генитальный герпес, а генитальный герпес – это венерическое заболевание, передаваемое половым путем, это трагедия большая для нашей пациентки, мы должны понимать, что и внутрисемейные отношения могут меняться. И если женщина или мужчина еще не в браке, у них какие-то ограничения в половых контактах. Конечно, мы должны поставить им четко диагноз, что это генитальный герпес, тем более, что есть заболевания, которые похожи, также сопровождаются язвенными проявлениями и похожи на герпес, но это не герпес. Чтобы не спутать герпес с сифилисом и с красным плоским лишаем, и с болезнью Бехчета (это очень интересное заболевание, но нет времени говорить), с рецидивирующим кандидозом. Кстати, у больных с генитальным герпесом в 30% случаев это причина рецидивирующей кандидозной инфекции. Поэтому если у больной 4 и более обострения кандиды в течение жизни, надо обследовать обязательно на генитальный герпес. Надо также проводить дифф. диагноз и с чесоткой, и с банальной травмой, и с пузырчаткой. Я, кстати, один раз не поставила, не знаю, дерматовенерологам иногда приходится показывать этих пациенток, потому что мы не сталкиваемся с пузырчаткой. И со стрептококковым импетиго, который, в общем, хорошо знают дерматологи, поэтому иногда приходится обращаться к нашим коллегам.

Поэтому на сегодняшний день методом диагностики является, конечно, четкий метод. Надо найти ДНК вируса герпеса 1-го или 2-го типа методом ПЦР в реальном времени. С высокой и специфичностью, и чувствительностью этот метод, он ничем не уступает классическому культуральному методу. Но, если вы в своих клиниках иммуноферментным методом, иммунофлуоресцентным методом пользуетесь, то от таких методов надо уходить, потому что они имеют очень низкую специфичность. Хочу сразу сказать, что вот бактериальные инфекции, когда мы правильно делаем онкоцитологию больным или, грамотней сказать, ПАП-тест, то параллельно мы определяем, какое количество лейкоцитов в мазке, какой тип клеток, то в рекомендациях четко записано: метод ПАП-теста не может ни в коем случае использоваться для постановки диагноза генитального герпеса, потому что в мазке вы ничего не увидите. Это надо помнить. Вот на сегодняшний день в России мы определяем, к сожалению, смешанные антитела в крови и к 1-му, и ко 2-му типу. И 95% нашего населения – носители 1-го и 2-го типа герпеса, комбинации этих типов. Поэтому по крови ставить диагноз генитального герпеса нельзя, потому что страдает 20%, а вы невольно цифру увеличите до 95%.

С помощью смешанных антител мы выявляем только группу больных, особенно беременных, когда мы смотрим на TORCH-инфекции, которые серонегативные по генитальной герпетической инфекции… – по инфекции герпетической, простите, не генитальной, а просто по герпетической инфекции в целом, – и потом в процессе беременности мы наблюдаем, не появилась ли сероконверсия к возбудителю просто герпесвирусной инфекции, и следим именно за 5% женщин, которые не имеют антител к герпесу. Поэтому ставить диагноз с помощью тестов по крови на сегодняшний день нельзя ни у нас в России, ни в мире, потому что вот эти типоспецифические антитела IgG2, они очень дорогие, и для клинической практики ими не пользуются на Западе. К ним прибегают на Западе, у нас их нет, потому что очень дорого стоят, только в случаях таких, которые трудноразрешимые в России, когда вы раз за разом видите герпетические высыпания, классическую герпетическую лихорадку, берете мазок из цервикального канала, и не находите возбудителя, не находите ДНК вирусную. Вот в этом случае прибегают к серологическим исследованиям.

Возникает вопрос: может быть, заражение, если вирус генитального герпеса можно исключить с помощью, если серонегативный анализ на антитела, и тоже это неправильно. По антителам – это дополнительный метод. В России очень любят ориентироваться на антитела. Нельзя, потому что они теоретически должны формироваться к 22-му дню от момента заражения, но у 20% они не формируются в течение ближайших 3 месяцев. Вот поэтому-то женщина, которая в первом триместре беременности серонегативная, ей надо брать во втором и в третьем триместре, следить за появлением серонегативности. Вот еще есть очень важный момент. Почему так много стало генитальной герпетической инфекции? Люди никто не хотят заражать друг друга в остром периоде, когда максимум высыпаний на половых органах. Но никто, к сожалению, не знает, что 7 дней до высыпания и 7 дней после того, как высыпания эти зажили, идет жесткая репродукция вируса, выделение вируса из предполагаемого очага, и в этот момент наши больные остаются источниками заражения.

Как можно снизить риск передачи инфекции? Конечно, использование презервативов, безусловно. Конечно, в первый год заболевания, понятно, наиболее высокий процент заражения в половой паре. Конечно, во время обострений, безусловно, нельзя жить половой жизнью. Но есть еще метод, который позволяет спокойно жить людям, которые находятся в дискордантных парах, то есть если один половой партнер страдает генитальным герпесом, а второй либо бессимптомный носитель, но он думает, что он здоров, или на самом деле здоров. Если пациентка страдающая, кстати, женщина, частыми тяжелыми формами генитального герпеса, она должна использовать фамцикловир в режиме супрессивной терапии, и у нее в 95% случаев она не будет выделять вирус, и риск передачи инфекции снижается на 48%. Это сделаны были международные исследования такие на примере валацикловира, но всего на 48%. Но это большое значение имеет, конечно. Осложнения, дает ли генитальный герпес? Я говорю сейчас о генитальном герпесе. Осложнения? Да, к сожалению. Особенно при первичном эпизоде, во время беременности. Также бывает, асептические менингиты, чаще они характерны для женщин, в три раза реже они встречаются у мужчин. Могут спорадические энцефалиты бывать.

Может развиться синдром Элсберга. Это синдром, который характеризует радикулоневропатиями, когда больная даже не может помочиться, у нее временная парализация нижних конечностей, сильные боли радикулярные. К счастью, они проходят на терапии аналогами нуклеозидов, и обязательно к этому лечению должны быть привлечены и специалисты невропатологи, в частности. Очень частый синдром Белла, когда неврит лицевого нерва при генитальном герпесе встречается. Значительно реже – поражения внутренних органов, могут быть даже гепатозы, пневмониты. И следует помнить, во всех случаях, когда есть обострения, обязательно надо начинать со специфической терапии аналогами нуклеозидов обязательно, и использовать обязательно, лечение должно проводиться совместно, обязательно привлекать специалистов невропатологов, дерматологов и так далее. Что касается того, как же мы должны интерпретировать наши результаты лабораторные, и как должны лечить наших пациенток. На сегодняшний день в мире существует жесткий один подход – использовать при генитальной герпетической инфекции аналоги нуклеозидов. К сожалению, Россия – особая страна, где пользуются либо иммуномодулирующей терапией, – возможно, иммуномодулирующая терапия это будущее в лечении генитального герпеса, но пока иммуномодуляторы не найдены, – либо комбинированной терапией. Но, с точки зрения фармакотерапии это вообще абсурд.

Если эффективность аналогов нуклеозидов 95%, зачем же увеличивать до 98, может быть, используя, добавляя иммуномодуляторы? Это нереально. Поэтому все-таки мы должны придерживаться рекомендаций международных, где написано, что генитальный герпес надо лечить аналогами нуклеозидов. И вот сегодня мы обсуждаем фамвир, препарат, производный от пенцикловира, и механизм действия препарата заключается в том, за это и была дана Нобелевская премия, что этот препарат, если у больной в организме нет острой репродукции вируса, а когда начинается репродукция вируса, выделяется фермент тимидинкиназы, который вообще ни в каких ситуациях в человеческом организме, кроме как острое инфицирование генитальным герпесом или экстрагенитальным герпесом, не появляется. Поэтому под влиянием тимидинкиназы фамцикловир из неактивной формы начинает превращаться в моно-, и трифосфат, и уже трифосфат обладает активным действием. Но хочу сразу вам сказать, что фамцикловир, согласно рекомендации FDA, равно как и валацикловир, не разрешен беременным. Поэтому мы сегодня беременности касаться не будем, и будем обсуждать лечение пациенток наших фамцикловиром вне беременности.

И еще раз подчеркиваю, почему сегодня мы говорим об этом препарате, – потому что препарат имеет высокую биодоступность, хорошее сродство с тимидинкиназой, и не формируется мутантных штаммов. Потому что у меня огромный опыт использования препаратов, и ацикловира, и валацикловира, и в ряде случаев больные получают препараты и говорят, что эффекта нет. У нас теперь есть новый препарат, который нам поможет в этих ситуациях. Невольно мы сами формируем мутантные штаммы, и в рекомендациях международных записано, что генитальный герпес – это болезнь всего организма, и поэтому сегодня уже никто не пользуется при этой патологии кремом ацикловира, потому что он ответственен как раз, считается, за развитие мутантных штаммов. Какие же режимы использования фамцикловира? При остром эпизоде, при первичном эпизоде генитального герпеса мы пользуемся фамцикловиром по 250 миллиграмм 3 раза в день не менее 5-7 дней, поэтому препарат существует в двух дозах – 250 миллиграмм и 125 миллиграмм. Причем, начинаем лечить препаратом сразу по подозрению.

Если диагноз генитального герпеса мы выставляем больной, получив положительный ответ ДНК-зонда, наличие генитального герпеса, то лечение начинаем сразу, как приходит к нам больная, и мы подозреваем только эту патологию. Потому что, если у нее нет генитального герпеса, если у нее эта язва обусловлена травмой, то тимидинкиназы не будет в организме, и препарат не окажет никакое действие, и неактивированный фамцикловир никак не воздействует на незараженные клетки, никакого отрицательного действия на организм не будет, а положительное будет, если мы рано начинаем лечить. Вот как раз на слайде показано, что, к сожалению, и вы должны это понимать, ни один аналог нуклеозидов на сегодняшний день не может вылечить больную от генитального герпеса, потому что в течение ближайших 48-72 часов вирус попадает в ганглии нервные, и там находится на протяжении 64 лет в виде голой ДНК. Потом, как только воздействует какой-то провоцирующий фактор, для женщин это часто менструация, поэтому обострение, инфицирование 2-м типом часто бывает связано с менструальными днями, вирус опять идет восходящим путем к тому месту, куда впервые попал. Но, если больная в супрессивном режиме получает препарат, он у нее находится все время в организме, она еще не знает, что у нее началось обострение, а выделенная тимидинкиназа активирует препарат, и идет как бы скрытое лечение.

Поэтому режим супрессивной терапии при тяжелых формах герпеса проводить необходимо. Но если у больной уже не первичный эпизод, а повторное обострение, то дозу можно в два раза уменьшить, и она составляет 125 миллиграмм, и уже не 3 раза в день, а 2 раза в день 5 дней. Кому дают такие режимы? Нашим пациенткам, у которых бывает мало обострений, в год бывает 1 обострение, 2 обострения. Если же 6 и более обострений в год, то такой режим ничего не дает. При таких ярких обострениях можно обострение резко укоротить, если в течение суток выпить одномоментно 4, по 4 таблетки 2 раза в день препарат, то прямо можно даже и это обострение в каждом четвертом случае оно будет очень быстро купироваться в течение нескольких даже часов. Если наша пациентка, как я вам сказала, страдает частыми обострениями, 6 и более обострений в год, это тяжелая форма герпеса, мы даем фамцикловир по 250 миллиграмм 2 раза в день. И как долго? До 12 месяцев. После этого надо сделать перерыв и посмотреть, какой режим обострений у пациентки будет. И вы скажете: «Что же это за препарат, который 12 месяцев мы должны давать нашим пациентам? Что же будет у них с печенью, с почками и так далее?» Ничего не будет. Потому что в течение 12 месяцев, на самом деле, обострение, может быть, препарат работает, может быть 20 дней, потому что он понимает, что произошла сборка вируса, появилась тимидинкиназа, в течение нескольких часов репродукция блокируется вируса, и опять препарат просто как по подозрению находится в организме, не оказывая никакого патологического воздействия на неинфицированные органы и системы.

Итак, эффективность фамцикловира высокая, 90%, и поэтому нам думается, что нет смысла изменять те режимы использования препаратов, которые на сегодняшний день предлагают Международные рекомендации, в частности, Европейские. Еще раз подчеркну, создателем этих рекомендаций являются наши отечественные профессора, в частности, дерматовенерологи. И вот такой красивый слайд. Вот так Сальвадор Дали представлял себе генитальный герпес. А на самом деле он совсем имеет другое обличие. Но фантазия, возможно, важнее знаний, говорил Эйнштейн. И, может быть, на этой основе мы создадим новые препараты. Благодарю за внимание.

Какова роль длительной супрессивной терапии в профилактике инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ)?

Ройзман Б., Уитли Р.Дж. Исследование молекулярных основ задержки и реактивации ВПГ. Анну Рев Микробиол . 2013. 67: 355-74. [Медлайн].

Комала Сари Т, Джанопулос К.А., Никола А.В. Гликопротеин C вируса простого герпеса 1 защищает гликопротеин B от нейтрализации антител. Дж Вирол . 2020 14 февраля. 94 (5): [Medline].

Hensel MT, Peng T, Cheng A, De Rosa SC, Wald A, Laing KJ, et al. Селективная экспрессия CCR10 и CXCR3 циркулирующими Т-клетками CD8, специфичными для вируса простого герпеса человека. Дж Вирол . 2017 г. 1. 91 (19): [Medline].

Margolis TP, Imai Y, Yang L, Vallas V, Krause PR. Вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2) вызывает латентную инфекцию в популяции ганглиозных нейронов, отличной от HSV-1: роль транскриптов, связанных с латентностью. Дж Вирол . 2007 февраль 81 (4): 1872-8. [Медлайн].

Weinberg JM, Mysliwiec A, Turiansky GW, Redfield R, James WD. Вирусный фолликулит. Атипичные проявления простого герпеса, опоясывающего лишая и контагиозного моллюска. Arch Dermatol . 1997 августа 133 (8): 983-6. [Медлайн].

Zoghaib S, Kechichian E, Souaid K, Soutou B, Helou J, Tomb R. Триггеры, клинические проявления и лечение мультиформной эритемы у детей: систематический обзор. J Am Acad Dermatol . 2019 Сентябрь 81 (3): 813-822. [Медлайн].

Брэдли Х., Марковиц Л.Е., Гибсон Т., Маккуиллан ГМ. Распространенность вируса простого герпеса типов 1 и 2 — США, 1999-2010 гг. J Заразить Dis . 2014 1 февраля. 209 (3): 325-33. [Медлайн].

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Распространенность вируса простого герпеса 2 типа среди лиц в возрасте 14-49 лет — США, 2005-2008 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep .2010 апр 23, 59 (15): 456-9. [Медлайн].

Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за заболеваниями, передаваемыми половым путем, 2016 г. — Другие заболевания, передаваемые половым путем. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/std/stats16/other.htm. 26 сентября 2017 г .; Доступ: 5 декабря 2017 г.

Gottlieb SL, Douglas JM Jr, Schmid DS, Bolan G, Iatesta M, Malotte CK, et al. Распространенность и корреляты инфекции вирусом простого герпеса 2 типа в пяти клиниках по лечению заболеваний, передающихся половым путем. J Заразить Dis . 2002 15 ноября. 186 (10): 1381-9. [Медлайн].

Робертс К.М., Пфистер-младший, Копье С.Дж. Увеличение доли вируса простого герпеса типа 1 как причины генитальной герпетической инфекции у студентов колледжей. Секс Трансмиссия . 30 октября 2003 г. (10): 797-800. [Медлайн].

Hellenbrand W, Thierfelder W., Müller-Pebody B, Hamouda O, Breuer T. Распространенность вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1) и типа 2 (HSV-2) в бывшей Восточной и Западной Германии, 1997-1998 гг. евро J Clin Microbiol Infect Dis . 2005 24 февраля (2): 131-5. [Медлайн].

Сингх А.Е., Романовски Б., Вонг Т., Гуришанкар С., Мизюк Л., Фентон Дж. И др. Распространенность вируса простого герпеса и факторы риска в 2 канадских клиниках по лечению заболеваний, передающихся половым путем. Секс Трансмиссия . 2005 г., 32 (2): 95-100. [Медлайн].

Корр Дж., Тамм М., Чогель I, Поэтко-Мюллер С., Бремер В., Янсен К. Снижение распространенности вируса простого герпеса 1 и 2 типа в Германии делает многих людей восприимчивыми к генитальной инфекции: время для повышения осведомленности и усиления контроля . BMC Infect Dis . 2017 г. 6. 17 (1): 471. [Медлайн].

Woestenberg PJ, Tjhie JH, de Melker HE, van der Klis FR, van Bergen JE, van der Sande MA, et al. Вирус простого герпеса типа 1 и типа 2 в Нидерландах: распространенность, факторы риска и изменения в течение 12-летнего периода. BMC Infect Dis . 2016 2 августа 16: 364. [Медлайн].

Marchi S, Trombetta CM, Gasparini R, Temperton N, Montomoli E. Эпидемиология вируса простого герпеса типа 1 и 2 в Италии: исследование серологической распространенности с 2000 по 2014 год. J Пред. Med Hyg . 2017 Март 58 (1): E27-E33. [Медлайн].

Looker KJ, Magaret AS, May MT, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, et al. Глобальные и региональные оценки распространенности и случаев инфицирования вирусом простого герпеса типа 1 в 2012 г. PLoS One . 2015. 10 (10): e0140765. [Медлайн].

Looker KJ, Magaret AS, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Глобальные оценки распространенности и случаев инфицирования вирусом простого герпеса 2 типа в 2012 г. PLoS One . 2015. 10 (1): e114989. [Медлайн].

Paz-Bailey G, Ramaswamy M, Hawkes SJ. Вирус простого герпеса 2 типа: эпидемиология и варианты лечения в развивающихся странах. Заражение, передающееся половым путем . 2007 февраль 83 (1): 16-22. [Медлайн]. [Полный текст].

Леветт, номер. Распространенность HSV-1 и HSV-2 на Барбадосе. Med Microbiol Immunol . 2005 Январь 194 (1-2): 105-7. [Медлайн].

Xu F, Markowitz LE, Gottlieb SL, Berman SM.Распространенность вируса простого герпеса типов 1 и 2 среди беременных женщин в США. Am J Obstet Gynecol . 2007 Январь 196 (1): 43.e1-6. [Медлайн].

Келли Дж.Д., Коэн Дж., Граймс Б., Филип СС, Вейзер С.Д., Райли Э.Д. Высокая частота инфицирования бездомных женщин вирусом простого герпеса 2 типа: информирование о стратегиях общественного здравоохранения. J Womens Health (Larchmt) . 2016 25 августа (8): 840-5. [Медлайн].

Gittler JK, Mu EW, Orlow SJ.Характеристика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, наблюдаемых в отделении детской дерматологии. Педиатр дерматол . 2017 Июль 34 (4): 446-449. [Медлайн].

Ng PP, Sun YJ, Tan HH, Tan SH. Обнаружение геномной ДНК вируса простого герпеса в различных подгруппах мультиформной эритемы с помощью полимеразной цепной реакции. Дерматология . 2003. 207 (4): 349-53. [Медлайн].

Остин А., Литман Т., Роуз-Нуссбаумер Дж. Последние сведения о лечении инфекционного кератита. Офтальмология . 2017 ноябрь 124 (11): 1678-1689. [Медлайн].

Рабинштейн А.А. Герпесвирусный энцефалит у взрослых: современные знания и старые мифы. Neurol Clin . 2017 ноябрь 35 (4): 695-705. [Медлайн].

Клауснер Дж. Д., Кон Р., Кент С. Этиология клинического проктита у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. Clin Infect Dis . 2004 15 января. 38 (2): 300-2. [Медлайн].

Bissessor M, Fairley CK, Read T, Denham I, Bradshaw C, Chen M.Этиология инфекционного проктита у мужчин, практикующих секс с мужчинами, различается в зависимости от ВИЧ-статуса. Секс Трансмиссия . 2013 Октябрь 40 (10): 768-70. [Медлайн].

Баетен Дж. М., Стрик Л. Б., Луккетти А., Уиттингтон В. Л., Санчес Дж., Кумбс Р. В. и др. Терапия, подавляющая вирус простого герпеса (ВПГ), снижает уровни ВИЧ-1 в плазме и половых органах у женщин с коинфекцией ВПГ-2 / ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. J Заразить Dis . 2008 15 декабря 198 (12): 1804-8.[Медлайн]. [Полный текст].

Bruno E, Pillus D, Cheng D, Vilke G, Pokrajac N. Следует ли начинать эмпирический прием ацикловира во время осмотра в отделении неотложной помощи здорового новорожденного с лихорадкой? J Emerg Med . 2017 29 ноября. [Medline].

Ли Пума Д. Д., Пьячентини Р., Леоне Л., Жирони К., Маркоччи М. Е., Де Кьяра Г. и др. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса типа 1, нарушает нейрогенез гиппокампа взрослых за счет накопления белка амилоида-β. стволовых клеток . 2019 37 ноября (11): 1467-1480. [Медлайн].

Linard M, Letenneur L, Garrigue I, Doize A, Dartigues JF, Helmer C. Взаимодействие между APOE4 и вирусом простого герпеса 1 типа при болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера . 2020 16 января (1): 200-208. [Медлайн].

Boivin G, Goyette N, Sergerie Y, Keays S, Booth T. Продольная оценка нагрузки ДНК вируса простого герпеса во время эпизодов лабиального герпеса. Дж. Клин Вирол . 2006 декабрь 37 (4): 248-51. [Медлайн].

Дабестани Н., Кац Д.А., Домбровски Дж., Магарет А., Уолд А., Джонстон С. Тенденции во времени первого эпизода инфекций, вызванных вирусом простого генитального герпеса, в городской клинике заболеваний, передающихся половым путем. Секс Трансмиссия . 2019 Декабрь 46 (12): 795-800. [Медлайн].

Ren Z, Silverberg JI. Связь атопического дерматита с бактериальными, грибковыми, вирусными и кожными инфекциями, передаваемыми половым путем. Дерматит . 2020 10 февраля. [Medline].

Hsu DY, Shinkai K, Silverberg JI. Эпидемиология герпетической экземы у госпитализированных детей в США: анализ общенациональной когорты. Дж Инвест Дерматол . 2018 Февраль 138 (2): 265-272. [Медлайн].

Seegräber M, Worm M, Werfel T, Svensson A, Novak N, Simon D, et al. Рецидивирующая герпетическая экзема — ретроспективное европейское многоцентровое исследование, оценивающее клинические характеристики случаев герпетической экземы у пациентов с атопическим дерматитом. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2019 16 ноября. [Medline].

Хемани С.А., Эдмонд МБ, Джагги П., Кули А. Частота и клинические особенности, связанные с герпетической экземой у госпитализированных детей с предполагаемой инфекцией кожи атопическим дерматитом. Pediatr Infect Dis J . 2020 14 февраля. [Medline].

Konda D, Chandrashekar L, Dhodapkar R, Ganesh RN, Thappa DM. Клинические маркеры инфекции вирусом простого герпеса у пациентов с вульгарной пузырчаткой. J Am Acad Dermatol . 10 июня 2019 г. [Medline].

Фоти С., Филотико Р., Кальварио А., Консерва А., Антелми А., Анджелини Г. Рецидивирующий фолликулит простого герпеса-2 в области бороды. евро J Dermatol . 2004 ноябрь-декабрь. 14 (6): 421-3. [Медлайн].

Померанц Х, Ван Х, Хейлман Э. Р., Шарон В. Р., Готтесман СП. Своеобразные вегетативные опухолевидные узелки генитального простого герпеса с эозинофилией оживленной ткани у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека. Дж. Кутан Патол . 2020 Февраль 47 (2): 150-153. [Медлайн].

Sasso BM, Florence MEB, Magalhaes RF, Velho PENF, de Souza EM, Cintra ML, et al. Опухолевые поражения слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса — Систематический обзор. Дж. Клин Вирол . 2020 Февраль 123: 104246. [Медлайн].

Фернандес Н.Д., Стхапит Б., Мханна М., Абугхали Н. Оценка подозреваемой неонатальной инфекции вирусом простого герпеса у недоношенных по сравнению с доношенными новорожденными в отделении интенсивной терапии новорожденных. J Неонатальная перинатальная медицина . 2020 20 февраля. [Medline].

Дэвис А., Гейнор А. Тестирование на заболевания, передающиеся половым путем, в лабораториях общественного здравоохранения США, 2016 г. Дис. О передаче половым путем . 2020 Февраль 47 (2): 122-127. [Медлайн].

Фарон М.Л., Ледебоер Н.А., Патель А., Бека С.Х., Йен-Либерман Б., Кон Д. и др. Многоцентровая оценка молекулярного анализа Meridian Bioscience HSV 1 и 2 для обнаружения вируса простого герпеса 1 и 2 из клинических кожных и слизистых образцов. Дж. Клин Микробиол . 2016 54 августа (8): 2008-13. [Медлайн].

Свенсон П.Д., Эль-Сабэни А., Томас-Мориц В., Аллен М., Гроскопф А., Цзян А. и др. Оценка транскрипционно-опосредованного анализа амплификации для обнаружения мРНК вируса простого герпеса типов 1 и 2 в клинических образцах. Дж. Клин Вирол . 2016 июл. 80: 62-7. [Медлайн].

Рамасвами М., Макдональд С., Смит М., Томас Д., Максвелл С., Арендатор-Флауэрс М. и др. Диагностика генитального герпеса с помощью ПЦР в реальном времени в повседневной клинической практике. Заражение, передающееся половым путем . 2004 Октябрь 80 (5): 406-10. [Медлайн].

[Рекомендации] Центры по контролю и профилактике заболеваний. Руководство по лечению заболеваний, передающихся половым путем, 2015 г. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/std/tg2015/default.htm. 25 января 2017 г .; Доступ: 5 декабря 2017 г.

Кауфман HE, Азкуй AM, Варнелл ED, Sloop GD, Thompson HW, Hill JM. ДНК ВПГ-1 в слезах и слюне здоровых взрослых людей. Инвест офтальмол Vis Sci .2005, январь, 46 (1): 241-7. [Медлайн].

Лаггис К., Вада Д., Шах А., Зуссман Дж. Эозинофилы на удивление часто встречаются в биоптатах вируса простого герпеса кожи и вируса ветряной оспы: результаты всесторонней гистопатологической и клинической оценки. Дж. Кутан Патол . 2020 Янв.47 (1): 6-11. [Медлайн].

Амир Дж., Харел Л., Сметана З., Варсано И. Лечение гингивостоматита простого герпеса ацикловиром у детей: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMJ . 1997, 21 июня. 314 (7097): 1800-3. [Медлайн].

Spruance SL, Bodsworth N, Resnick H, Conant M, Oeuvray C, Gao J, et al. Разовая доза фамцикловира по инициативе пациента: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эпизодического лечения герпеса на губах. J Am Acad Dermatol . 2006 июль 55 (1): 47-53. [Медлайн].

Baker D, Eisen D. Валацикловир для профилактики рецидивов герпеса на губах: 2 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования. Cutis . 2003 Mar.71 (3): 239-42. [Медлайн].

Бенедетти Дж., Кори Л., Эшли Р. Частота рецидивов генитального герпеса после симптоматической инфекции первого эпизода. Энн Интерн Мед. . 1 декабря 1994 г. 121 (11): 847-54. [Медлайн].

Гупта Р., Уоррен Т., Уолд А. Генитальный герпес. Ланцет . 2007, 22 декабря. 370 (9605): 2127-37. [Медлайн].

Кори Л., Уолд А., Патель Р., Сакс С.Л., Тайринг С.К., Уоррен Т. и др.Валацикловир один раз в день для снижения риска передачи генитального герпеса. N Engl J Med . 2004 г., 1. 350 (1): 11-20. [Медлайн].

Абудалу М., Тайринг С., Колтун В., Бодсворт Н., Хамед К. Однодневная терапия фамцикловиром по инициативе пациента по сравнению с 3-дневным режимом валацикловира для рецидивирующего генитального герпеса: рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование. Clin Infect Dis . 2008 г. 1. 47 (5): 651-8. [Медлайн].

Левин MJ, Бэкон TH, Лири JJ.Устойчивость инфекций вируса простого герпеса к аналогам нуклеозидов у ВИЧ-инфицированных пациентов. Clin Infect Dis . 2004 г., 1 ноября. 39 Приложение 5: S248-57. [Медлайн].

Эпштейн JB, Gharapetian S, Rejali AR, Zabner R, Lill M, Tzachanis D. Комплексное лечение резистентной оральной инфекции вируса простого герпеса после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: потенциальная роль местного цидофовира. Поддержка рака . 2016 24 августа (8): 3603-6. [Медлайн].

Muluneh B, Dean A, Armistead P, Khan T. Успешное устранение кожных ацикловир-резистентных, фоскарнет-резистентных поражений вируса герпеса с помощью местного цидофовира у пациента с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Дж. Онкол Фарм Практик . 2013 июн.19 (2): 181-5. [Медлайн].

Mark KE, Spruance S, Kinghorn GR, Sacks SL, Slade HB, Meng TC и др. Три рандомизированных контролируемых исследования фазы III местного резиквимода 0.01-процентный гель для уменьшения рецидивов аногенитального герпеса. Противомикробные агенты Chemother . 2014 Сентябрь 58 (9): 5016-23. [Медлайн].

Subramaniam A, Britt WJ. Инфекция Herpesviridae: профилактика, скрининг и лечение. Clin Obstet Gynecol . 2018 Март 61 (1): 157-176. [Медлайн].

Spruance SL, Nett R, Marbury T, Wolff R, Johnson J, Spaulding T. Крем с ацикловиром для лечения простого герпеса на губах: результаты двух рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических испытаний под контролем носителя. Противомикробные агенты Chemother . 2002 июл. 46 (7): 2238-43. [Медлайн].

Hull CM, Harmenberg J, Arlander E, Aoki F, Bring J, Darpö B и др. Раннее лечение герпеса местным ME-609 снижает частоту язвенных поражений: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, инициированное пациентом. J Am Acad Dermatol . 2011 апр. 64 (4): 696.e1-696.e11. [Медлайн].

Sacks SL, Thisted RA, Jones TM, Barbarash RA, Mikolich DJ, Ruoff GE и др.Клиническая эффективность 10% -ного крема с докозанолом для местного применения от простого герпеса на губах: многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Am Acad Dermatol . 2001 августа 45 (2): 222-30. [Медлайн].

Silverberg NB, Durán-McKinster C. Особые рекомендации по терапии детского атопического дерматита. Дерматол Клин . 2017 июл.35 (3): 351-363. [Медлайн].

Tatnall FM, Schofield JK, Leigh IM. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование непрерывной терапии ацикловиром при рецидивирующей мультиформной эритеме. Br J Dermatol . 1995 Февраль 132 (2): 267-70. [Медлайн].

Руни Дж. Ф., Брайсон Ю., Манникс М. Л., Диллон М., Воленберг С. Р., Бэнкс С. и др. Профилактика герпеса на губах, вызванного ультрафиолетом, с помощью солнцезащитного крема. Ланцет . 1991, 7 декабря. 338 (8780): 1419-22. [Медлайн].

Shamsaldeen O, Peterson JD, Goldman MP. Побочные эффекты глубокого фракционного СО (2): ретроспективное исследование 490 процедур у 374 пациентов. Лазеры Surg Med .2011 авг. 43 (6): 453-6. [Медлайн].

Бисачча Э., Скарборо Д. Профилактика вирусом простого герпеса фамцикловиром у пациентов, подвергающихся эстетической шлифовке лица с помощью CO2-лазера. Cutis . 2003 Октябрь 72 (4): 327-8. [Медлайн].

Хоскен Н.А. Разработка терапевтической вакцины против ВПГ-2. Вакцина . 2005 18 марта. 23 (17-18): 2395-8. [Медлайн].

Awasthi S, Hook LM, Shaw CE, Friedman HM.Трехвалентная субъединичная антигенная гликопротеиновая вакцина в качестве иммунотерапии генитального герпеса на модели генитальной инфекции морских свинок. Hum Vaccin Immunother . 2017 г. 2 декабря. 13 (12): 2785-2793. [Медлайн].

Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL, Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, et al. Гликопротеин-D-адъювантная вакцина для профилактики генитального герпеса. N Engl J Med . 2002 21 ноября. 347 (21): 1652-61. [Медлайн].

Du R, Wang L, Xu H, Wang Z, Zhang T, Wang M и др.Новое моноклональное антитело, специфичное к гликопротеину D, нейтрализует вирус простого герпеса. Противовирусное средство . 2017 Ноябрь 147: 131-141. [Медлайн].

Гупта Р., Вальд А., Кранц Э., Селке С., Уоррен Т., Варгас-Кортес М. и др. Валацикловир и ацикловир для подавления распространения вируса простого герпеса в половых путях. J Заразить Dis . 2004 15 октября. 190 (8): 1374-81 EPub 2004 20 сентября [Medline].

Mayaud P, Legoff J, Weiss HA, Grésenguet G, Nzambi K, Bouhlal H, et al.Влияние ацикловира на генитальную и плазменную РНК ВИЧ-1, ДНК вируса простого герпеса 2 типа и заживление язв у ВИЧ-1-инфицированных африканских женщин с герпетическими язвами: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Заразить Dis . 2009 15 июля. 200 (2): 216-26. [Медлайн].

Nagot N, Ouedraogo A, Konate I, Weiss HA, Foulongne V, Defer MC и др. Роль клинической и субклинической реактивированной инфекции вирусом простого герпеса типа 2 и иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), индуцированной иммунодепрессией на генитальном уровне и уровне ВИЧ-1 в плазме крови. J Заразить Dis . 15 июля 2008 г. 198 (2): 241-9. [Медлайн].

Ouedraogo A, Nagot N, Vergne L, Konate I, Weiss HA, Defer MC и др. Влияние супрессивной терапии герпеса на генитальную РНК ВИЧ-1 среди женщин, принимающих антиретровирусную терапию: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД . 2006 28 ноября. 20 (18): 2305-13. [Медлайн].

Скотт Л.Л., Холлиер Л.М., Макинтайр Д., Санчес П.Дж., Джексон Г.Л., Вендель Г.Д. Подавление ацикловира для предотвращения клинических рецидивов во время родов после первого эпизода генитального герпеса во время беременности: открытое испытание. Infect Dis Obstet Gynecol . 2001. 9 (2): 75-80. [Медлайн].

Пастернак Б., Хвиид А. Использование ацикловира, валацикловира и фамцикловира в первом триместре беременности и риск врожденных дефектов. JAMA . 2010 25 августа. 304 (8): 859-66. [Медлайн].

Ли Р., Наир М. Диагностика и лечение вирусной инфекции простого герпеса 1 при беременности. Акушерская медицина . 2017 июн.10 (2): 58-60. [Медлайн].

Барклай Л.ACOG рекомендует ускоренную партнерскую терапию при ИППП. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/845221. 22 мая 2015 г .; Дата обращения: 24 июня 2015 г.

[Рекомендации] Американский колледж акушеров и гинекологов. Мнение комитета № 632: ускоренная партнерская терапия при лечении гонореи и хламидийной инфекции. Акушерский гинекол . 2015 июн. 125 (6): 1526-8. [Медлайн].

Супрессивная терапия валацикловиром для снижения передачи генитального герпеса: Надлежащая политика общественного здравоохранения?

Abstract

Распространенность ночной астмы (НА) растет, поражая миллионы людей. Генитальный герпес — широко распространенная инфекция, передаваемая половым путем, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ).Было показано, что супрессивная терапия валацикловиром значительно снижает передачу ВПГ. Преимущества и затраты на использование валацикловира для снижения передачи в дискордантных парах генитального герпеса будут проанализированы, чтобы лучше информировать принятие решений. За счет сокращения передачи можно предотвратить физический и психологический вред жизни с симптоматическим генитальным герпесом, сэкономив при этом на определенных расходах на здравоохранение. Однако большое количество пациентов, нуждающихся в лечении, и низкая частота симптомов среди инфицированных могут перевесить эти преимущества.Затраты на попытки добиться значительного снижения заболеваемости включают психологический вред от выявления бессимптомных лиц с помощью обширной программы скрининга, а также экономические затраты на противовирусное средство и скрининг. Если взвесить эти проблемы, высокие экономические затраты делают программу по снижению заболеваемости невыполнимой. Тем не менее, клинически важно учитывать последствия передачи на индивидуальном уровне. Выявлены конкретные обстоятельства, влияющие на решение о применении супрессивной терапии.

Ключевые слова: валацикловир, генитальный герпес, симплексвирус, передача

ВВЕДЕНИЕ

Генитальный герпес — инфекция, передаваемая половым путем, распространенная во всем мире (1). Генитальные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1 и 2), распространены, но нечасто вызывают заметные симптомы. Распространенность ВПГ-2 в Онтарио в 2000 г. составляла 9,1% (2), тогда как в США в период 1988–1994 гг. Сообщалось о распространенности 21,9% среди лиц старше 12 лет (3).Совсем недавно (1999–2004 гг.) Xu et al. (4) сообщили о серологической распространенности 17,0%. Небольшая часть инфицированных сообщила о диагнозе генитального герпеса; 9,9% в 1988–1994 гг. И 14,3% в 1999–2004 гг. (4). Таким образом, большинство инфицированных людей не знают, что они инфицированы, но все же способны бессимптомно распространять вирус, выступая в качестве важных переносчиков вируса.

Генитальные инфекции HSV-1 также могут возникать. Хотя ВПГ-1 обычно вызывает поражения ротоглотки и обычно передается несексуальным контактом в детстве (5), вирус может вызывать генитальный герпес при вагинальном или оральном половом контакте, часто без видимых повреждений (5–8).Поражения, вызванные ВПГ-1, клинически неотличимы от поражений, вызванных ВПГ-2 (9). Однако генитальные герпесные инфекции, вызванные ВПГ-1, менее тяжелы и реже повторяются, чем ВПГ-2 (9–12). Ховард и др. (2) обнаружили, что в 2000 г. для Онтарио распространенность ВПГ-1 составила 51,1%. Точно так же в США ВПГ-1 был широко распространен в 1999–2004 гг. (57,7%), но число инфицированных ВПГ-1 лиц, сообщающих о генитальном герпесе, в этот период времени составило 1,8% (4). ВПГ-1 составляет 10–15% всех случаев генитального герпеса в США, хотя существуют региональные различия (13).В определенных группах населения наблюдается рост распространенности генитального герпеса HSV-1. Например, среди студентов американских университетов процент генитального герпеса, вызванного ВПГ-1, увеличился с 30,9% в 1993 г. до 77,6% в 2001 г. (14).

Высокая распространенность половых инфекций, вызванных как ВПГ-1, так и ВПГ-2, предполагает необходимость снижения передачи генитального герпеса. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило показания для Валтрекса (валацикловира) для снижения передачи генитального герпеса: «Валтрекс снижает риск гетеросексуальной передачи генитального герпеса восприимчивым партнерам со здоровой иммунной системой при использовании в качестве подавляющей терапии в сочетании с более безопасной сексуальные практики.(15) Это же показание было одобрено Министерством здравоохранения Канады в 2004 г. (16). Обширный маркетинг, направленный на пациентов, побуждает их определять свой серостатус ВПГ (и косвенно поощряет использование валацикловира в дискордантных парах). Как положительные, так и отрицательные аспекты, связанные с применением терапии валацикловиром для предотвращения передачи инфекции в дискордантных по ВПГ парах, будут обсуждаться в этой статье с целью повышения информированности при принятии решений.

МЕТОДЫ

Был проведен обзор литературы для определения затрат и преимуществ супрессивной терапии валацикловиром.Кроме того, была рассчитана стоимость использования валацикловира для снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 на 30% (). Были использованы данные из ранее опубликованных статей, и все затраты были пересчитаны в 2000 долларов США. Для этого анализа была определена стоимость лекарств, необходимая для уровня покрытия 30%. При таком высоком охвате было бы меньше вспышек среди тех, кто получал супрессивный валацикловир. Эта экономия была консервативно рассчитана путем умножения годовой стоимости генитального герпеса на процент лиц, у которых, как предполагается, не было рецидивов симптомов в результате приема терапии валацикловиром.Этот расчет предполагал, что все пациенты, получавшие валацикловир, имели симптомы до лечения. Затем была рассчитана пожизненная экономия от снижения ежегодной заболеваемости ВПГ-2 на 30%. Также было определено количество лет, необходимое для этой экономии, чтобы сбалансировать стоимость программы. Предполагалось, что снижение заболеваемости на 30% произошло немедленно.

Таблица 1.

Расчет стоимости (2000 долларов США) использования супрессивной терапии валацикловиром для достижения 30% снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 среди населения.

Население в США 2000 (72)	281 421 906,00 $
Население с ВПГ-2 (17%) (4)	47 841 724,00 $
30%
30% населения с ВПГ-2
Годовые затраты на лекарства на человека	1168,30 долларов США
Затраты на лекарства при 30% покрытии	16 768 045 850,00 долларов США
Годовые пожизненные затраты на происшествие (51)	1,800,000,000 долларов00
Годовая экономия от профилактических мероприятий	540000000 долларов США
Стоимость генитального герпеса в год (32)	1353405133 долларов США
Экономия из-за меньшего количества людей, обращающихся за медицинской помощью, при условии, что 67% не будет рецидив (57)	272 034 432,00 долл. США
3 года экономии	816 103 295 долл. США
3 года медикаментозной терапии	50 304 137 550 долл. США.00
Чистая стоимость	49 488 034 255,00

Кроме того, была рассчитана стоимость (2000 долларов США) предотвращения однократной передачи генитального герпеса HSV-2 с помощью супрессивной терапии валацикловиром (). Хотя количество, необходимое для лечения для предотвращения одной передачи, варьируется в разных исследованиях, цифра, использованная в этом анализе, считается консервативной оценкой. Пожизненная экономия от предотвращения однократной передачи была рассчитана с использованием больших затрат на лечение мужчин за всю жизнь.Кроме того, снова будет потенциальная экономия за счет уменьшения симптомов среди тех, кто получает супрессивную терапию валацикловиром. Следует также отметить, что этот упрощенный анализ ограничен, поскольку он основан на данных из разнородных источников, каждый со своими методологиями и допущениями.

Таблица 2

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Преимущества

Основным преимуществом супрессивной терапии валацикловиром является снижение передачи инфекции в дискордантных парах.Кори и др. (17) обнаружили, что при назначении валацикловира лицам с симптоматическими, рецидивирующими инфекциями ВПГ-2 вероятность заражения генитальным герпесом у их дискордантного партнера снизилась с 3,6% в группе плацебо до 1,9% в группе валацикловира (отношение рисков 0,52; достоверность 95%). интервал 0,27–0,99; P = 0,04). Поскольку абсолютное снижение было небольшим, ежегодное количество пациентов, нуждающихся в лечении, составило 38. Пациенты в группе валацикловира получали 500 мг валацикловира один раз в день в течение восьми месяцев.Эта терапия эффективно снижала вирусное выделение по сравнению с группой плацебо. В результате это снижает передачу, когда у партнера-источника нет каких-либо распознаваемых симптомов, но он все еще выделяет вирус, когда происходит большинство случаев передачи (18,19). Потенциальные преимущества использования супрессивного валацикловира для уменьшения передачи очевидны: снижение психологического и физического вреда от заражения генитальным герпесом при одновременном снижении экономических затрат, связанных с этой инфекцией.

Психологически приобретение симптоматического генитального герпеса может оказать значительное эмоциональное воздействие на пациентов (20–22).Такие пациенты могут страдать от социальной изоляции и испытывать трудности с установлением отношений (23,24). Напротив, другие исследования показали, что соответствующее консультирование может значительно снизить психологический вред, причиняемый диагностированием генитального герпеса (25–27). Получение генитального герпеса также может вызвать гнев по отношению к партнеру-источнику. Кроме того, партнер-источник может быть серьезно обеспокоен передачей генитального герпеса своему неинфицированному партнеру (23). Следовательно, уменьшая передачу, валацикловир может уменьшить возможный психологический вред, хотя было доказано, что консультирование также является эффективным в этом отношении (26).

Потенциальный физический вред, вызванный генитальным герпесом, можно предотвратить с помощью супрессивной терапии, если предположить, что партнер заразится распознаваемой симптоматической инфекцией. Генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, рецидивирует нечасто, и частота рецидивов со временем уменьшается, а продолжительность рецидива составляет 7 дней (12,28). Напротив, генитальный герпес ВПГ-2 рецидивирует чаще, и частота рецидивов со временем медленно снижается с продолжительностью рецидива 8,5–10,1 дней (28–30). Местные симптомы инфекции HSV-2 включают боль, зуд и выделения из влагалища или уретры (30).Лихорадка, головная боль и недомогание возникают у 39% мужчин и 68% женщин во время первичного инфицирования (30). Боль во время рецидива генитального герпеса отмечается как сильная у 11% пациентов, умеренная у 36%, легкая у 48% и отсутствующая у 4% (21). Осложнения генитального герпеса включают дизурию, асептический менингит, дисфункцию вегетативной нервной системы, поперечный миелит, дрожжевые инфекции и экстрагенитальные поражения (30).

С экономической точки зрения снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения приведет к снижению таких расходов на здравоохранение, как госпитализация, клинические осмотры, консультации и анализы.Также удастся избежать косвенных экономических затрат для пациентов, таких как отгулы на работе и дорожные расходы (21,23,31,32). Рецидивирующий генитальный герпес также может снизить эффективность работы во время тяжелых симптоматических событий (21). Szucs et al. (32) провели анализ экономического бремени генитального герпеса в США за 1996 год. По их оценкам, стоимость генитального герпеса колеблется от 283 миллионов долларов (0,1% расходов на здравоохранение в США) до 984 миллионов долларов, при этом косвенные затраты составляют дополнительные дополнительные расходы. 214 миллионов долларов. Из общей стоимости 49.7% приходилось на расходы на лекарства, 47,7% — на медицинское обслуживание (консультации и лабораторные исследования) и 2,6% — на больничные расходы. Szucs et al. (32) также подсчитали, что стоимость каждого случая неонатального герпеса составляет 60 000 долларов, а каждое кесарево сечение — 2 500 долларов. Таким образом, сокращение передачи уменьшит психологическое, физическое и определенное экономическое бремя симптоматического генитального герпеса. Однако следует отметить, что только у 14,3% людей с ВПГ-2 развивается узнаваемый симптоматический генитальный герпес (4), и в результате функциональный эффект снижения передачи инфекции на уменьшение этого бремени ограничен.

Затраты

Супрессивная терапия валацикловиром связана с многочисленными расходами в парах, несовместимых с генитальным герпесом. Во-первых, пациенты могут заменить практику безопасного секса такой терапией. Презервативы обеспечивают значительную, но не полную защиту от ВПГ-2 (33,34). Презервативы также защищают от других инфекций, передающихся половым путем, которые могут быть у человека в отношениях. Однако Кори и соавт. (17) обнаружили схожий уровень использования презервативов в группах валацикловира и плацебо, и, несмотря на супрессивную терапию, использование презервативов остается низким среди дискордантных пар (19,33).Похоже, что супрессивная терапия валацикловиром не меняет сексуального поведения пар, но необходимы дальнейшие исследования для адекватного изучения этих отношений. Кроме того, можно предположить, что супрессивное применение валацикловира вызовет устойчивость к противовирусным препаратам. Несмотря на отсутствие долгосрочных исследований, резистентности к этому препарату при терапии продолжительностью один год не обнаружено (35–37). В долгосрочных исследованиях ацикловира резистентность редко встречается у лиц с ослабленным иммунитетом (~ 5%) и редко у иммунокомпетентных лиц (38,39).

В настоящее время прием валацикловира каждый день в течение более года у здоровых пациентов, по-видимому, не принесет физического вреда (35–37). У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), нет данных о безопасности терапии продолжительностью более 6 месяцев (40). Наиболее частыми побочными эффектами являются головные боли, тошнота и рвота, головокружение и боль в животе. Психологически ежедневный прием препарата может причинить вред или причинить страдания. Хотя пациенты с рецидивирующим генитальным герпесом предпочитают супрессивную терапию эпизодической (22), неизвестно, как бессимптомные пациенты будут реагировать на ежедневную терапию и соблюдать ее в долгосрочной перспективе.

Как описано ранее, супрессивная терапия валацикловиром принесет некоторую финансовую экономию, но также возникнут значительные экономические затраты, связанные с этой программой из-за стоимости лекарств и скрининга (31,32,41). Во-первых, валацикловир стоит 118,47 доллара за 30 таблеток по 500 мг, что составляет 1441 доллар в год (канадские доллары, 2008 г.). Еще одна значительная стоимость будет связана с выявлением тех людей, у которых бессимптомная или нераспознанная клиническая инфекция. Согласно Кори (42), у 60% серопозитивных людей на ВПГ-2 симптомы нераспознаны, у 20% — субклинические (бессимптомные), а еще у 20% — симптомы.Однако все три группы имеют сходную частоту случаев бессимптомного выделения (19), определяемого как обнаружение ВПГ на поверхности кожи или слизистой оболочки при отсутствии поражений половых органов (43). Большинство людей с нераспознанными симптомами генитального герпеса могут определить свои симптомы с помощью консультирования и обучения (42,44). Кроме того, типоспецифические серологические тесты позволяют различать ВПГ-1 и ВПГ-2 (45). Наличие антител к HSV-1 само по себе не дает информации о наличии генитального герпеса, поскольку локализацию инфекции, оральной или генитальной, определить невозможно (26).Поскольку ВПГ-1 очень распространен, генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, будет трудно обнаружить без мазка генитальных поражений. Кроме того, частота тестирования, необходимая для выявления людей с генитальным герпесом, увеличивает стоимость скрининга (45). Если бы тестирование рекомендовалось каждому новому сексуальному партнеру, система здравоохранения и пациент оказывались бы в значительной степени напряженными.

Более того, прогнозируется значительный психологический вред, связанный с диагностированием пациентов с генитальным герпесом, которые ранее не знали о своей инфекции.Посредством обширной программы скрининга врачи могут причинить больше психосоциального вреда бессимптомным людям, например, социальную изоляцию и нежелание заводить отношения, чем физический вред, который испытывают эти люди (23,24,46,47). Однако, как отмечалось ранее, исследования показали, что консультирование эффективно снижает психологический вред при постановке диагноза (25,26). Кроме того, раскрытие проблемы своему нынешнему партнеру, который может вызвать вопросы о неверности или прошлом сексуальном анамнезе, может испортить или разрушить отношения.Из-за дополнительных экономических затрат и психологических проблем, связанных с обследованием населения в целом, «это было бы бесполезно. Однако скрининг целевых групп населения может оказаться целесообразным ». (48) То есть диагноз будет более важен в парах, где передача инфекции будет значительно опасной. К таким обстоятельствам могут относиться лица с повышенным риском заражения ВИЧ, ВИЧ-положительные пациенты и пациенты с партнером, страдающим генитальным герпесом (48). Диагностируя этим людям генитальный герпес, инфицированные люди могут распознавать вспышки и воздерживаться от приема в такие периоды.Фактически, скорость передачи данных может снизиться после того, как партнеры-источники сообщат об этом (49).

Анализ затрат и выгод: популяция

Текущие модели предполагают, что супрессивная терапия будет иметь минимальный эффект на снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения при низких в настоящее время уровнях диагностики и лечения (50). Уровень охвата и продолжительность супрессивной терапии являются важными факторами снижения заболеваемости среди населения (50). Уровень охвата в первую очередь определяется долей диагностированных пациентов и долей диагностированных, получающих терапию.При уровне охвата 3,2% (текущий охват в США) и 3-х летней терапии валацикловиром ожидается сокращение числа новых случаев на 1,8% через 5 лет и на 2,8% через 25 лет (50). . Процент сокращения числа новых случаев увеличивается до 65% с охватом 60% через 25 лет. По данным Williams et al. (50), уровень охвата 60% нереалистичен, но они предполагают, что уровень охвата 30% теоретически возможен и снизит заболеваемость на 30% через 25 лет.Кроме того, продолжительность супрессивной терапии может быть увеличена. При уровне охвата 3,2% заболеваемость инфекцией ВПГ-2, как ожидается, снизится на 3,5% через 25 лет при 5-летнем лечении по сравнению с 1,3% при годичной программе лечения.

Финансовые затраты на введение супрессивного валацикловира в течение трех лет 30% американцев с генитальным герпесом ВПГ-2 составляют приблизительно 50,3 миллиарда долларов (). По оценкам, лечение такого большого числа пациентов супрессивной терапией позволит сэкономить 816 миллионов долларов за три года за счет сокращения вспышек среди инфицированных людей.Таким образом, себестоимость трехлетней программы составляет 49,5 миллиарда долларов. С учетом стоимости жизни человека с генитальным герпесом (51) годовая экономия от 30% снижения заболеваемости составляет 540 миллионов долларов. Таким образом, экономия от программы уравновесит затраты через 92 года.

Очевидно, нужно также учитывать повышение качества жизни за счет снижения заболеваемости. Консервативная оценка стоимости предотвращения одной передачи HSV-2 составляет 12 932 доллара (). Эти затраты перевесили бы полученные выгоды, поскольку стоимость 8 200 долларов на профилактику соответствует 140 000 долларов за год жизни с поправкой на качество, что выше порога рентабельности в 50 000–100 000 долларов (52).Более того, в эти расчеты не включены затраты на скрининг, которые потребуются для выявления бессимптомных лиц и достижения 30% охвата. Такой скрининг будет иметь важное значение для этой программы, потому что они составляют большинство людей с генитальным герпесом и основная группа, передающая вирус (42,46). У широкой публики комплаентность также может быть ниже, чем в исследовании, проведенном Corey et al. (17), особенно среди бессимптомных или нераспознанных пациентов (50).

Анализ затрат и выгод: индивидуальный

На индивидуальном уровне в Канаде финансовые затраты будут равны стоимости валацикловира (1441 доллар США в год) и стоимости скрининга, чтобы определить, инфицированы ли люди и есть ли дискордантные пары.Потенциал чрезмерного использования дорогостоящих серологических тестов огромен. Психологические и физические преимущества, указанные выше, могут убедить несогласованную пару с симптомами обратиться за введением валацикловира для снижения вероятности передачи, но в скольких случаях валацикловир снизит передачу? Кори и др. (17) обнаружили снижение риска передачи на 48%, но это снижение произошло с 3,6% до 1,9%. Таким образом, передача без валацикловира — редкое явление. Кроме того, когда передача действительно происходит, у большинства людей не развивается симптоматический генитальный герпес.Важно, чтобы пациенты понимали эти факты, чтобы принять обоснованное решение.

Клинически важно рассматривать случаи на индивидуальной основе. Специфические характеристики пары влияют на значимость передачи генитального герпеса. Эти факторы необходимо обсудить до того, как дискордантная пара примет решение о применении супрессивной терапии валацикловиром. Например, рецепт может зависеть от серостатуса HSV-1 партнера без генитального герпеса. Если у этого человека есть ВПГ-1, у него более низкая вероятность развития симптоматического генитального герпеса после заражения ВПГ-2 (30,53–55).

Кроме того, тип вируса (HSV-1 или HSV-2) партнера-источника может быть важным для определения, поскольку каждый тип вызывает разные симптомы и имеет разные способы передачи. Тип 1 (генитальный) с меньшей вероятностью вызовет повторные симптомы у партнера, который заразился симптоматической инфекцией (9–12). По сравнению с HSV-2, наблюдается меньшее бессимптомное выделение и, следовательно, более низкая скорость передачи с генитальным герпесом 1 типа (11). Кроме того, оральный секс с партнером, у которого в анамнезе был оральный герпес, является фактором риска передачи ВПГ-1 (6–8,56).Передача может происходить без поражений, поскольку вирус в ротоглотке может распространяться бессимптомно (56). Передача при оральном сексе менее вероятна для ВПГ-2, потому что этот вирус с меньшей вероятностью вызывает инфекцию ротоглотки (7,13). Кроме того, следует учитывать проявление симптомов у партнера-источника ВПГ-2. Если у человека много рецидивов каждый год, то было бы более целесообразно назначить супрессивную терапию, потому что человек получит дополнительное преимущество в виде уменьшения симптомов.Однако супрессивная терапия валацикловиром обычно не требуется при генитальном герпесе, вызванном ВПГ-1 (12,57), а влияние валацикловира на передачу ВПГ-1 недостаточно изучено. Тем не менее валацикловир снижает присутствие вируса в слюне (58) и был исследован на передачу от борцов (59).

Еще одним фактором, который следует учитывать, является продолжительность инфекции у партнера-источника, поскольку инфекционность, вероятно, снижается со временем из-за уменьшения выделения (11,33).Большинство случаев заражения происходит в течение года после заражения вирусом. Wald et al. (49) обнаружили, что среднее количество половых актов до передачи инфекции составляло 40, в то время как Mertz et al. (18) обнаружили среднее число 24. Для HSV-2 бессимптомное выделение было в три раза чаще в течение первых трех месяцев после разрешения первичной инфекции, чем после этих трех месяцев (11). Также важно обсудить количество сексуальных партнеров и характер отношений. В период с 1999 по 2004 год распространенность вируса простого герпеса 2 типа составила 39 человек.9% у лиц, у которых было 50 или более партнеров на протяжении всей жизни, по сравнению с 3,8%, у которых был один партнер на протяжении всей жизни (4). Передача инфекции чаще всего встречается в отношениях продолжительностью от 1 до 6 месяцев (49).

Передача генитального герпеса может увеличить риск заражения ВИЧ-инфекцией у восприимчивого партнера в будущем. Риск заражения ВИЧ примерно в три раза выше у мужчин и женщин, инфицированных ВПГ-2 (60). Предполагаемый механизм этого взаимодействия, вероятно, связан с разрушением эпителиального слоя HSV-2 и привлечением CD4-положительных клеток (61).Эти отношения важны для партнеров, которые могут иметь более высокий риск заражения ВИЧ из-за местоположения, употребления наркотиков или сексуального поведения. Кроме того, особое внимание следует уделять ВИЧ-положительному, отрицательному по ВПГ-2 партнеру, поскольку реактивация ВПГ-2 коррелирует с повышением уровня ВИЧ-1 в плазме (62,63). ВПГ-2 может увеличивать заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных людей и может ускорять течение ВИЧ-инфекции (64). ВПГ-2-положительные и ВИЧ-1-положительные люди также могут быть более эффективными в передаче ВИЧ, чем ВПГ-2-отрицательные люди (64).Таким образом, важно предотвратить передачу ВПГ-2 ВИЧ-инфицированным людям (65,66). Взаимодействие между HSV-1 и ВИЧ еще предстоит должным образом изучить (67).

Пары, состоящие из беременной женщины с отрицательным результатом и положительного партнера, должны быть осведомлены о том, что вертикальная передача (генитальный HSV-1 и HSV-2) может быть серьезным для младенцев, вызывая смерть или неврологические нарушения в результате диссеминированной инфекции нескольких органов и центральная нервная система (47,68). Также может возникнуть заболевание кожи, глаз или рта (68).Однако самый высокий риск травм новорожденных возникает, когда беременная женщина заражается вирусом любого типа незадолго до родов (69). Очевидно, что эмоциональные и финансовые издержки вертикальной передачи ВПГ значительны (31). Продолжительность отношений важна, так как риск передачи ВПГ-2 возрастает в 8 раз при отношениях продолжительностью один год или меньше по сравнению с отношениями, существующими более одного года (8). Помимо подавляющей терапии валацикловиром, стратегии, которые должны снизить риск передачи, — это консультирование, использование презервативов и воздержание.Однако немногие дискордантные пары, получив образование, применяют методы безопасного секса (70). Подобные диссеминированные инфекции могут возникать у людей с ослабленным иммунитетом. Таким образом, такие люди, вступающие в отношения с HSV-положительными партнерами, могут получить пользу от подавляющей терапии для исходного партнера.

Наконец, важно учитывать степень эмоционального стресса у партнера-источника в отношении передачи и эмоциональные проблемы, которые могут возникнуть у неинфицированного партнера при заражении генитальным герпесом (71).Некоторые люди могут иметь более негативную стигматизацию в отношении генитального герпеса, чем другие, и приобретение этого может серьезно повредить этим пациентам. Таких пациентов следует проконсультировать, чтобы помочь им понять генитальный герпес. Тем не менее, отношения некоторых пар могут быть серьезно затронуты этим заболеванием, и поэтому может потребоваться супрессивная терапия валацикловиром больше, чем другим парам.

Супрессивная терапия валацикловиром для снижения передачи генитального герпеса: Надлежащая политика общественного здравоохранения?

Abstract

Распространенность ночной астмы (НА) растет, поражая миллионы людей. Генитальный герпес — широко распространенная инфекция, передаваемая половым путем, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ).Было показано, что супрессивная терапия валацикловиром значительно снижает передачу ВПГ. Преимущества и затраты на использование валацикловира для снижения передачи в дискордантных парах генитального герпеса будут проанализированы, чтобы лучше информировать принятие решений. За счет сокращения передачи можно предотвратить физический и психологический вред жизни с симптоматическим генитальным герпесом, сэкономив при этом на определенных расходах на здравоохранение. Однако большое количество пациентов, нуждающихся в лечении, и низкая частота симптомов среди инфицированных могут перевесить эти преимущества.Затраты на попытки добиться значительного снижения заболеваемости включают психологический вред от выявления бессимптомных лиц с помощью обширной программы скрининга, а также экономические затраты на противовирусное средство и скрининг. Если взвесить эти проблемы, высокие экономические затраты делают программу по снижению заболеваемости невыполнимой. Тем не менее, клинически важно учитывать последствия передачи на индивидуальном уровне. Выявлены конкретные обстоятельства, влияющие на решение о применении супрессивной терапии.

Ключевые слова: валацикловир, генитальный герпес, симплексвирус, передача

ВВЕДЕНИЕ

Генитальный герпес — инфекция, передаваемая половым путем, распространенная во всем мире (1). Генитальные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1 и 2), распространены, но нечасто вызывают заметные симптомы. Распространенность ВПГ-2 в Онтарио в 2000 г. составляла 9,1% (2), тогда как в США в период 1988–1994 гг. Сообщалось о распространенности 21,9% среди лиц старше 12 лет (3).Совсем недавно (1999–2004 гг.) Xu et al. (4) сообщили о серологической распространенности 17,0%. Небольшая часть инфицированных сообщила о диагнозе генитального герпеса; 9,9% в 1988–1994 гг. И 14,3% в 1999–2004 гг. (4). Таким образом, большинство инфицированных людей не знают, что они инфицированы, но все же способны бессимптомно распространять вирус, выступая в качестве важных переносчиков вируса.

Генитальные инфекции HSV-1 также могут возникать. Хотя ВПГ-1 обычно вызывает поражения ротоглотки и обычно передается несексуальным контактом в детстве (5), вирус может вызывать генитальный герпес при вагинальном или оральном половом контакте, часто без видимых повреждений (5–8).Поражения, вызванные ВПГ-1, клинически неотличимы от поражений, вызванных ВПГ-2 (9). Однако генитальные герпесные инфекции, вызванные ВПГ-1, менее тяжелы и реже повторяются, чем ВПГ-2 (9–12). Ховард и др. (2) обнаружили, что в 2000 г. для Онтарио распространенность ВПГ-1 составила 51,1%. Точно так же в США ВПГ-1 был широко распространен в 1999–2004 гг. (57,7%), но число инфицированных ВПГ-1 лиц, сообщающих о генитальном герпесе, в этот период времени составило 1,8% (4). ВПГ-1 составляет 10–15% всех случаев генитального герпеса в США, хотя существуют региональные различия (13).В определенных группах населения наблюдается рост распространенности генитального герпеса HSV-1. Например, среди студентов американских университетов процент генитального герпеса, вызванного ВПГ-1, увеличился с 30,9% в 1993 г. до 77,6% в 2001 г. (14).

Высокая распространенность половых инфекций, вызванных как ВПГ-1, так и ВПГ-2, предполагает необходимость снижения передачи генитального герпеса. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило показания для Валтрекса (валацикловира) для снижения передачи генитального герпеса: «Валтрекс снижает риск гетеросексуальной передачи генитального герпеса восприимчивым партнерам со здоровой иммунной системой при использовании в качестве подавляющей терапии в сочетании с более безопасной сексуальные практики.(15) Это же показание было одобрено Министерством здравоохранения Канады в 2004 г. (16). Обширный маркетинг, направленный на пациентов, побуждает их определять свой серостатус ВПГ (и косвенно поощряет использование валацикловира в дискордантных парах). Как положительные, так и отрицательные аспекты, связанные с применением терапии валацикловиром для предотвращения передачи инфекции в дискордантных по ВПГ парах, будут обсуждаться в этой статье с целью повышения информированности при принятии решений.

МЕТОДЫ

Был проведен обзор литературы для определения затрат и преимуществ супрессивной терапии валацикловиром.Кроме того, была рассчитана стоимость использования валацикловира для снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 на 30% (). Были использованы данные из ранее опубликованных статей, и все затраты были пересчитаны в 2000 долларов США. Для этого анализа была определена стоимость лекарств, необходимая для уровня покрытия 30%. При таком высоком охвате было бы меньше вспышек среди тех, кто получал супрессивный валацикловир. Эта экономия была консервативно рассчитана путем умножения годовой стоимости генитального герпеса на процент лиц, у которых, как предполагается, не было рецидивов симптомов в результате приема терапии валацикловиром.Этот расчет предполагал, что все пациенты, получавшие валацикловир, имели симптомы до лечения. Затем была рассчитана пожизненная экономия от снижения ежегодной заболеваемости ВПГ-2 на 30%. Также было определено количество лет, необходимое для этой экономии, чтобы сбалансировать стоимость программы. Предполагалось, что снижение заболеваемости на 30% произошло немедленно.

Таблица 1.

Расчет стоимости (2000 долларов США) использования супрессивной терапии валацикловиром для достижения 30% снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 среди населения.

Население в США 2000 (72)	281 421 906,00 $
Население с ВПГ-2 (17%) (4)	47 841 724,00 $
30%
30% населения с ВПГ-2
Годовые затраты на лекарства на человека	1168,30 долларов США
Затраты на лекарства при 30% покрытии	16 768 045 850,00 долларов США
Годовые пожизненные затраты на происшествие (51)	1,800,000,000 долларов00
Годовая экономия от профилактических мероприятий	540000000 долларов США
Стоимость генитального герпеса в год (32)	1353405133 долларов США
Экономия из-за меньшего количества людей, обращающихся за медицинской помощью, при условии, что 67% не будет рецидив (57)	272 034 432,00 долл. США
3 года экономии	816 103 295 долл. США
3 года медикаментозной терапии	50 304 137 550 долл. США.00
Чистая стоимость	49 488 034 255,00

Кроме того, была рассчитана стоимость (2000 долларов США) предотвращения однократной передачи генитального герпеса HSV-2 с помощью супрессивной терапии валацикловиром (). Хотя количество, необходимое для лечения для предотвращения одной передачи, варьируется в разных исследованиях, цифра, использованная в этом анализе, считается консервативной оценкой. Пожизненная экономия от предотвращения однократной передачи была рассчитана с использованием больших затрат на лечение мужчин за всю жизнь.Кроме того, снова будет потенциальная экономия за счет уменьшения симптомов среди тех, кто получает супрессивную терапию валацикловиром. Следует также отметить, что этот упрощенный анализ ограничен, поскольку он основан на данных из разнородных источников, каждый со своими методологиями и допущениями.

Таблица 2

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Преимущества

Основным преимуществом супрессивной терапии валацикловиром является снижение передачи инфекции в дискордантных парах.Кори и др. (17) обнаружили, что при назначении валацикловира лицам с симптоматическими, рецидивирующими инфекциями ВПГ-2 вероятность заражения генитальным герпесом у их дискордантного партнера снизилась с 3,6% в группе плацебо до 1,9% в группе валацикловира (отношение рисков 0,52; достоверность 95%). интервал 0,27–0,99; P = 0,04). Поскольку абсолютное снижение было небольшим, ежегодное количество пациентов, нуждающихся в лечении, составило 38. Пациенты в группе валацикловира получали 500 мг валацикловира один раз в день в течение восьми месяцев.Эта терапия эффективно снижала вирусное выделение по сравнению с группой плацебо. В результате это снижает передачу, когда у партнера-источника нет каких-либо распознаваемых симптомов, но он все еще выделяет вирус, когда происходит большинство случаев передачи (18,19). Потенциальные преимущества использования супрессивного валацикловира для уменьшения передачи очевидны: снижение психологического и физического вреда от заражения генитальным герпесом при одновременном снижении экономических затрат, связанных с этой инфекцией.

Психологически приобретение симптоматического генитального герпеса может оказать значительное эмоциональное воздействие на пациентов (20–22).Такие пациенты могут страдать от социальной изоляции и испытывать трудности с установлением отношений (23,24). Напротив, другие исследования показали, что соответствующее консультирование может значительно снизить психологический вред, причиняемый диагностированием генитального герпеса (25–27). Получение генитального герпеса также может вызвать гнев по отношению к партнеру-источнику. Кроме того, партнер-источник может быть серьезно обеспокоен передачей генитального герпеса своему неинфицированному партнеру (23). Следовательно, уменьшая передачу, валацикловир может уменьшить возможный психологический вред, хотя было доказано, что консультирование также является эффективным в этом отношении (26).

Потенциальный физический вред, вызванный генитальным герпесом, можно предотвратить с помощью супрессивной терапии, если предположить, что партнер заразится распознаваемой симптоматической инфекцией. Генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, рецидивирует нечасто, и частота рецидивов со временем уменьшается, а продолжительность рецидива составляет 7 дней (12,28). Напротив, генитальный герпес ВПГ-2 рецидивирует чаще, и частота рецидивов со временем медленно снижается с продолжительностью рецидива 8,5–10,1 дней (28–30). Местные симптомы инфекции HSV-2 включают боль, зуд и выделения из влагалища или уретры (30).Лихорадка, головная боль и недомогание возникают у 39% мужчин и 68% женщин во время первичного инфицирования (30). Боль во время рецидива генитального герпеса отмечается как сильная у 11% пациентов, умеренная у 36%, легкая у 48% и отсутствующая у 4% (21). Осложнения генитального герпеса включают дизурию, асептический менингит, дисфункцию вегетативной нервной системы, поперечный миелит, дрожжевые инфекции и экстрагенитальные поражения (30).

С экономической точки зрения снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения приведет к снижению таких расходов на здравоохранение, как госпитализация, клинические осмотры, консультации и анализы.Также удастся избежать косвенных экономических затрат для пациентов, таких как отгулы на работе и дорожные расходы (21,23,31,32). Рецидивирующий генитальный герпес также может снизить эффективность работы во время тяжелых симптоматических событий (21). Szucs et al. (32) провели анализ экономического бремени генитального герпеса в США за 1996 год. По их оценкам, стоимость генитального герпеса колеблется от 283 миллионов долларов (0,1% расходов на здравоохранение в США) до 984 миллионов долларов, при этом косвенные затраты составляют дополнительные дополнительные расходы. 214 миллионов долларов. Из общей стоимости 49.7% приходилось на расходы на лекарства, 47,7% — на медицинское обслуживание (консультации и лабораторные исследования) и 2,6% — на больничные расходы. Szucs et al. (32) также подсчитали, что стоимость каждого случая неонатального герпеса составляет 60 000 долларов, а каждое кесарево сечение — 2 500 долларов. Таким образом, сокращение передачи уменьшит психологическое, физическое и определенное экономическое бремя симптоматического генитального герпеса. Однако следует отметить, что только у 14,3% людей с ВПГ-2 развивается узнаваемый симптоматический генитальный герпес (4), и в результате функциональный эффект снижения передачи инфекции на уменьшение этого бремени ограничен.

Затраты

Супрессивная терапия валацикловиром связана с многочисленными расходами в парах, несовместимых с генитальным герпесом. Во-первых, пациенты могут заменить практику безопасного секса такой терапией. Презервативы обеспечивают значительную, но не полную защиту от ВПГ-2 (33,34). Презервативы также защищают от других инфекций, передающихся половым путем, которые могут быть у человека в отношениях. Однако Кори и соавт. (17) обнаружили схожий уровень использования презервативов в группах валацикловира и плацебо, и, несмотря на супрессивную терапию, использование презервативов остается низким среди дискордантных пар (19,33).Похоже, что супрессивная терапия валацикловиром не меняет сексуального поведения пар, но необходимы дальнейшие исследования для адекватного изучения этих отношений. Кроме того, можно предположить, что супрессивное применение валацикловира вызовет устойчивость к противовирусным препаратам. Несмотря на отсутствие долгосрочных исследований, резистентности к этому препарату при терапии продолжительностью один год не обнаружено (35–37). В долгосрочных исследованиях ацикловира резистентность редко встречается у лиц с ослабленным иммунитетом (~ 5%) и редко у иммунокомпетентных лиц (38,39).

В настоящее время прием валацикловира каждый день в течение более года у здоровых пациентов, по-видимому, не принесет физического вреда (35–37). У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), нет данных о безопасности терапии продолжительностью более 6 месяцев (40). Наиболее частыми побочными эффектами являются головные боли, тошнота и рвота, головокружение и боль в животе. Психологически ежедневный прием препарата может причинить вред или причинить страдания. Хотя пациенты с рецидивирующим генитальным герпесом предпочитают супрессивную терапию эпизодической (22), неизвестно, как бессимптомные пациенты будут реагировать на ежедневную терапию и соблюдать ее в долгосрочной перспективе.

Как описано ранее, супрессивная терапия валацикловиром принесет некоторую финансовую экономию, но также возникнут значительные экономические затраты, связанные с этой программой из-за стоимости лекарств и скрининга (31,32,41). Во-первых, валацикловир стоит 118,47 доллара за 30 таблеток по 500 мг, что составляет 1441 доллар в год (канадские доллары, 2008 г.). Еще одна значительная стоимость будет связана с выявлением тех людей, у которых бессимптомная или нераспознанная клиническая инфекция. Согласно Кори (42), у 60% серопозитивных людей на ВПГ-2 симптомы нераспознаны, у 20% — субклинические (бессимптомные), а еще у 20% — симптомы.Однако все три группы имеют сходную частоту случаев бессимптомного выделения (19), определяемого как обнаружение ВПГ на поверхности кожи или слизистой оболочки при отсутствии поражений половых органов (43). Большинство людей с нераспознанными симптомами генитального герпеса могут определить свои симптомы с помощью консультирования и обучения (42,44). Кроме того, типоспецифические серологические тесты позволяют различать ВПГ-1 и ВПГ-2 (45). Наличие антител к HSV-1 само по себе не дает информации о наличии генитального герпеса, поскольку локализацию инфекции, оральной или генитальной, определить невозможно (26).Поскольку ВПГ-1 очень распространен, генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, будет трудно обнаружить без мазка генитальных поражений. Кроме того, частота тестирования, необходимая для выявления людей с генитальным герпесом, увеличивает стоимость скрининга (45). Если бы тестирование рекомендовалось каждому новому сексуальному партнеру, система здравоохранения и пациент оказывались бы в значительной степени напряженными.

Более того, прогнозируется значительный психологический вред, связанный с диагностированием пациентов с генитальным герпесом, которые ранее не знали о своей инфекции.Посредством обширной программы скрининга врачи могут причинить больше психосоциального вреда бессимптомным людям, например, социальную изоляцию и нежелание заводить отношения, чем физический вред, который испытывают эти люди (23,24,46,47). Однако, как отмечалось ранее, исследования показали, что консультирование эффективно снижает психологический вред при постановке диагноза (25,26). Кроме того, раскрытие проблемы своему нынешнему партнеру, который может вызвать вопросы о неверности или прошлом сексуальном анамнезе, может испортить или разрушить отношения.Из-за дополнительных экономических затрат и психологических проблем, связанных с обследованием населения в целом, «это было бы бесполезно. Однако скрининг целевых групп населения может оказаться целесообразным ». (48) То есть диагноз будет более важен в парах, где передача инфекции будет значительно опасной. К таким обстоятельствам могут относиться лица с повышенным риском заражения ВИЧ, ВИЧ-положительные пациенты и пациенты с партнером, страдающим генитальным герпесом (48). Диагностируя этим людям генитальный герпес, инфицированные люди могут распознавать вспышки и воздерживаться от приема в такие периоды.Фактически, скорость передачи данных может снизиться после того, как партнеры-источники сообщат об этом (49).

Анализ затрат и выгод: популяция

Текущие модели предполагают, что супрессивная терапия будет иметь минимальный эффект на снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения при низких в настоящее время уровнях диагностики и лечения (50). Уровень охвата и продолжительность супрессивной терапии являются важными факторами снижения заболеваемости среди населения (50). Уровень охвата в первую очередь определяется долей диагностированных пациентов и долей диагностированных, получающих терапию.При уровне охвата 3,2% (текущий охват в США) и 3-х летней терапии валацикловиром ожидается сокращение числа новых случаев на 1,8% через 5 лет и на 2,8% через 25 лет (50). . Процент сокращения числа новых случаев увеличивается до 65% с охватом 60% через 25 лет. По данным Williams et al. (50), уровень охвата 60% нереалистичен, но они предполагают, что уровень охвата 30% теоретически возможен и снизит заболеваемость на 30% через 25 лет.Кроме того, продолжительность супрессивной терапии может быть увеличена. При уровне охвата 3,2% заболеваемость инфекцией ВПГ-2, как ожидается, снизится на 3,5% через 25 лет при 5-летнем лечении по сравнению с 1,3% при годичной программе лечения.

Финансовые затраты на введение супрессивного валацикловира в течение трех лет 30% американцев с генитальным герпесом ВПГ-2 составляют приблизительно 50,3 миллиарда долларов (). По оценкам, лечение такого большого числа пациентов супрессивной терапией позволит сэкономить 816 миллионов долларов за три года за счет сокращения вспышек среди инфицированных людей.Таким образом, себестоимость трехлетней программы составляет 49,5 миллиарда долларов. С учетом стоимости жизни человека с генитальным герпесом (51) годовая экономия от 30% снижения заболеваемости составляет 540 миллионов долларов. Таким образом, экономия от программы уравновесит затраты через 92 года.

Очевидно, нужно также учитывать повышение качества жизни за счет снижения заболеваемости. Консервативная оценка стоимости предотвращения одной передачи HSV-2 составляет 12 932 доллара (). Эти затраты перевесили бы полученные выгоды, поскольку стоимость 8 200 долларов на профилактику соответствует 140 000 долларов за год жизни с поправкой на качество, что выше порога рентабельности в 50 000–100 000 долларов (52).Более того, в эти расчеты не включены затраты на скрининг, которые потребуются для выявления бессимптомных лиц и достижения 30% охвата. Такой скрининг будет иметь важное значение для этой программы, потому что они составляют большинство людей с генитальным герпесом и основная группа, передающая вирус (42,46). У широкой публики комплаентность также может быть ниже, чем в исследовании, проведенном Corey et al. (17), особенно среди бессимптомных или нераспознанных пациентов (50).

Анализ затрат и выгод: индивидуальный

На индивидуальном уровне в Канаде финансовые затраты будут равны стоимости валацикловира (1441 доллар США в год) и стоимости скрининга, чтобы определить, инфицированы ли люди и есть ли дискордантные пары.Потенциал чрезмерного использования дорогостоящих серологических тестов огромен. Психологические и физические преимущества, указанные выше, могут убедить несогласованную пару с симптомами обратиться за введением валацикловира для снижения вероятности передачи, но в скольких случаях валацикловир снизит передачу? Кори и др. (17) обнаружили снижение риска передачи на 48%, но это снижение произошло с 3,6% до 1,9%. Таким образом, передача без валацикловира — редкое явление. Кроме того, когда передача действительно происходит, у большинства людей не развивается симптоматический генитальный герпес.Важно, чтобы пациенты понимали эти факты, чтобы принять обоснованное решение.

Клинически важно рассматривать случаи на индивидуальной основе. Специфические характеристики пары влияют на значимость передачи генитального герпеса. Эти факторы необходимо обсудить до того, как дискордантная пара примет решение о применении супрессивной терапии валацикловиром. Например, рецепт может зависеть от серостатуса HSV-1 партнера без генитального герпеса. Если у этого человека есть ВПГ-1, у него более низкая вероятность развития симптоматического генитального герпеса после заражения ВПГ-2 (30,53–55).

Кроме того, тип вируса (HSV-1 или HSV-2) партнера-источника может быть важным для определения, поскольку каждый тип вызывает разные симптомы и имеет разные способы передачи. Тип 1 (генитальный) с меньшей вероятностью вызовет повторные симптомы у партнера, который заразился симптоматической инфекцией (9–12). По сравнению с HSV-2, наблюдается меньшее бессимптомное выделение и, следовательно, более низкая скорость передачи с генитальным герпесом 1 типа (11). Кроме того, оральный секс с партнером, у которого в анамнезе был оральный герпес, является фактором риска передачи ВПГ-1 (6–8,56).Передача может происходить без поражений, поскольку вирус в ротоглотке может распространяться бессимптомно (56). Передача при оральном сексе менее вероятна для ВПГ-2, потому что этот вирус с меньшей вероятностью вызывает инфекцию ротоглотки (7,13). Кроме того, следует учитывать проявление симптомов у партнера-источника ВПГ-2. Если у человека много рецидивов каждый год, то было бы более целесообразно назначить супрессивную терапию, потому что человек получит дополнительное преимущество в виде уменьшения симптомов.Однако супрессивная терапия валацикловиром обычно не требуется при генитальном герпесе, вызванном ВПГ-1 (12,57), а влияние валацикловира на передачу ВПГ-1 недостаточно изучено. Тем не менее валацикловир снижает присутствие вируса в слюне (58) и был исследован на передачу от борцов (59).

Еще одним фактором, который следует учитывать, является продолжительность инфекции у партнера-источника, поскольку инфекционность, вероятно, снижается со временем из-за уменьшения выделения (11,33).Большинство случаев заражения происходит в течение года после заражения вирусом. Wald et al. (49) обнаружили, что среднее количество половых актов до передачи инфекции составляло 40, в то время как Mertz et al. (18) обнаружили среднее число 24. Для HSV-2 бессимптомное выделение было в три раза чаще в течение первых трех месяцев после разрешения первичной инфекции, чем после этих трех месяцев (11). Также важно обсудить количество сексуальных партнеров и характер отношений. В период с 1999 по 2004 год распространенность вируса простого герпеса 2 типа составила 39 человек.9% у лиц, у которых было 50 или более партнеров на протяжении всей жизни, по сравнению с 3,8%, у которых был один партнер на протяжении всей жизни (4). Передача инфекции чаще всего встречается в отношениях продолжительностью от 1 до 6 месяцев (49).

Передача генитального герпеса может увеличить риск заражения ВИЧ-инфекцией у восприимчивого партнера в будущем. Риск заражения ВИЧ примерно в три раза выше у мужчин и женщин, инфицированных ВПГ-2 (60). Предполагаемый механизм этого взаимодействия, вероятно, связан с разрушением эпителиального слоя HSV-2 и привлечением CD4-положительных клеток (61).Эти отношения важны для партнеров, которые могут иметь более высокий риск заражения ВИЧ из-за местоположения, употребления наркотиков или сексуального поведения. Кроме того, особое внимание следует уделять ВИЧ-положительному, отрицательному по ВПГ-2 партнеру, поскольку реактивация ВПГ-2 коррелирует с повышением уровня ВИЧ-1 в плазме (62,63). ВПГ-2 может увеличивать заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных людей и может ускорять течение ВИЧ-инфекции (64). ВПГ-2-положительные и ВИЧ-1-положительные люди также могут быть более эффективными в передаче ВИЧ, чем ВПГ-2-отрицательные люди (64).Таким образом, важно предотвратить передачу ВПГ-2 ВИЧ-инфицированным людям (65,66). Взаимодействие между HSV-1 и ВИЧ еще предстоит должным образом изучить (67).

Пары, состоящие из беременной женщины с отрицательным результатом и положительного партнера, должны быть осведомлены о том, что вертикальная передача (генитальный HSV-1 и HSV-2) может быть серьезным для младенцев, вызывая смерть или неврологические нарушения в результате диссеминированной инфекции нескольких органов и центральная нервная система (47,68). Также может возникнуть заболевание кожи, глаз или рта (68).Однако самый высокий риск травм новорожденных возникает, когда беременная женщина заражается вирусом любого типа незадолго до родов (69). Очевидно, что эмоциональные и финансовые издержки вертикальной передачи ВПГ значительны (31). Продолжительность отношений важна, так как риск передачи ВПГ-2 возрастает в 8 раз при отношениях продолжительностью один год или меньше по сравнению с отношениями, существующими более одного года (8). Помимо подавляющей терапии валацикловиром, стратегии, которые должны снизить риск передачи, — это консультирование, использование презервативов и воздержание.Однако немногие дискордантные пары, получив образование, применяют методы безопасного секса (70). Подобные диссеминированные инфекции могут возникать у людей с ослабленным иммунитетом. Таким образом, такие люди, вступающие в отношения с HSV-положительными партнерами, могут получить пользу от подавляющей терапии для исходного партнера.

Наконец, важно учитывать степень эмоционального стресса у партнера-источника в отношении передачи и эмоциональные проблемы, которые могут возникнуть у неинфицированного партнера при заражении генитальным герпесом (71).Некоторые люди могут иметь более негативную стигматизацию в отношении генитального герпеса, чем другие, и приобретение этого может серьезно повредить этим пациентам. Таких пациентов следует проконсультировать, чтобы помочь им понять генитальный герпес. Тем не менее, отношения некоторых пар могут быть серьезно затронуты этим заболеванием, и поэтому может потребоваться супрессивная терапия валацикловиром больше, чем другим парам.

Супрессивная терапия валацикловиром для снижения передачи генитального герпеса: Надлежащая политика общественного здравоохранения?

Abstract

Распространенность ночной астмы (НА) растет, поражая миллионы людей. Генитальный герпес — широко распространенная инфекция, передаваемая половым путем, вызываемая вирусами простого герпеса (ВПГ).Было показано, что супрессивная терапия валацикловиром значительно снижает передачу ВПГ. Преимущества и затраты на использование валацикловира для снижения передачи в дискордантных парах генитального герпеса будут проанализированы, чтобы лучше информировать принятие решений. За счет сокращения передачи можно предотвратить физический и психологический вред жизни с симптоматическим генитальным герпесом, сэкономив при этом на определенных расходах на здравоохранение. Однако большое количество пациентов, нуждающихся в лечении, и низкая частота симптомов среди инфицированных могут перевесить эти преимущества.Затраты на попытки добиться значительного снижения заболеваемости включают психологический вред от выявления бессимптомных лиц с помощью обширной программы скрининга, а также экономические затраты на противовирусное средство и скрининг. Если взвесить эти проблемы, высокие экономические затраты делают программу по снижению заболеваемости невыполнимой. Тем не менее, клинически важно учитывать последствия передачи на индивидуальном уровне. Выявлены конкретные обстоятельства, влияющие на решение о применении супрессивной терапии.

Ключевые слова: валацикловир, генитальный герпес, симплексвирус, передача

ВВЕДЕНИЕ

Генитальный герпес — инфекция, передаваемая половым путем, распространенная во всем мире (1). Генитальные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ 1 и 2), распространены, но нечасто вызывают заметные симптомы. Распространенность ВПГ-2 в Онтарио в 2000 г. составляла 9,1% (2), тогда как в США в период 1988–1994 гг. Сообщалось о распространенности 21,9% среди лиц старше 12 лет (3).Совсем недавно (1999–2004 гг.) Xu et al. (4) сообщили о серологической распространенности 17,0%. Небольшая часть инфицированных сообщила о диагнозе генитального герпеса; 9,9% в 1988–1994 гг. И 14,3% в 1999–2004 гг. (4). Таким образом, большинство инфицированных людей не знают, что они инфицированы, но все же способны бессимптомно распространять вирус, выступая в качестве важных переносчиков вируса.

Генитальные инфекции HSV-1 также могут возникать. Хотя ВПГ-1 обычно вызывает поражения ротоглотки и обычно передается несексуальным контактом в детстве (5), вирус может вызывать генитальный герпес при вагинальном или оральном половом контакте, часто без видимых повреждений (5–8).Поражения, вызванные ВПГ-1, клинически неотличимы от поражений, вызванных ВПГ-2 (9). Однако генитальные герпесные инфекции, вызванные ВПГ-1, менее тяжелы и реже повторяются, чем ВПГ-2 (9–12). Ховард и др. (2) обнаружили, что в 2000 г. для Онтарио распространенность ВПГ-1 составила 51,1%. Точно так же в США ВПГ-1 был широко распространен в 1999–2004 гг. (57,7%), но число инфицированных ВПГ-1 лиц, сообщающих о генитальном герпесе, в этот период времени составило 1,8% (4). ВПГ-1 составляет 10–15% всех случаев генитального герпеса в США, хотя существуют региональные различия (13).В определенных группах населения наблюдается рост распространенности генитального герпеса HSV-1. Например, среди студентов американских университетов процент генитального герпеса, вызванного ВПГ-1, увеличился с 30,9% в 1993 г. до 77,6% в 2001 г. (14).

Высокая распространенность половых инфекций, вызванных как ВПГ-1, так и ВПГ-2, предполагает необходимость снижения передачи генитального герпеса. В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило показания для Валтрекса (валацикловира) для снижения передачи генитального герпеса: «Валтрекс снижает риск гетеросексуальной передачи генитального герпеса восприимчивым партнерам со здоровой иммунной системой при использовании в качестве подавляющей терапии в сочетании с более безопасной сексуальные практики.(15) Это же показание было одобрено Министерством здравоохранения Канады в 2004 г. (16). Обширный маркетинг, направленный на пациентов, побуждает их определять свой серостатус ВПГ (и косвенно поощряет использование валацикловира в дискордантных парах). Как положительные, так и отрицательные аспекты, связанные с применением терапии валацикловиром для предотвращения передачи инфекции в дискордантных по ВПГ парах, будут обсуждаться в этой статье с целью повышения информированности при принятии решений.

МЕТОДЫ

Был проведен обзор литературы для определения затрат и преимуществ супрессивной терапии валацикловиром.Кроме того, была рассчитана стоимость использования валацикловира для снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 на 30% (). Были использованы данные из ранее опубликованных статей, и все затраты были пересчитаны в 2000 долларов США. Для этого анализа была определена стоимость лекарств, необходимая для уровня покрытия 30%. При таком высоком охвате было бы меньше вспышек среди тех, кто получал супрессивный валацикловир. Эта экономия была консервативно рассчитана путем умножения годовой стоимости генитального герпеса на процент лиц, у которых, как предполагается, не было рецидивов симптомов в результате приема терапии валацикловиром.Этот расчет предполагал, что все пациенты, получавшие валацикловир, имели симптомы до лечения. Затем была рассчитана пожизненная экономия от снижения ежегодной заболеваемости ВПГ-2 на 30%. Также было определено количество лет, необходимое для этой экономии, чтобы сбалансировать стоимость программы. Предполагалось, что снижение заболеваемости на 30% произошло немедленно.

Таблица 1.

Расчет стоимости (2000 долларов США) использования супрессивной терапии валацикловиром для достижения 30% снижения заболеваемости генитальным герпесом ВПГ-2 среди населения.

Население в США 2000 (72)	281 421 906,00 $
Население с ВПГ-2 (17%) (4)	47 841 724,00 $
30%
30% населения с ВПГ-2
Годовые затраты на лекарства на человека	1168,30 долларов США
Затраты на лекарства при 30% покрытии	16 768 045 850,00 долларов США
Годовые пожизненные затраты на происшествие (51)	1,800,000,000 долларов00
Годовая экономия от профилактических мероприятий	540000000 долларов США
Стоимость генитального герпеса в год (32)	1353405133 долларов США
Экономия из-за меньшего количества людей, обращающихся за медицинской помощью, при условии, что 67% не будет рецидив (57)	272 034 432,00 долл. США
3 года экономии	816 103 295 долл. США
3 года медикаментозной терапии	50 304 137 550 долл. США.00
Чистая стоимость	49 488 034 255,00

Кроме того, была рассчитана стоимость (2000 долларов США) предотвращения однократной передачи генитального герпеса HSV-2 с помощью супрессивной терапии валацикловиром (). Хотя количество, необходимое для лечения для предотвращения одной передачи, варьируется в разных исследованиях, цифра, использованная в этом анализе, считается консервативной оценкой. Пожизненная экономия от предотвращения однократной передачи была рассчитана с использованием больших затрат на лечение мужчин за всю жизнь.Кроме того, снова будет потенциальная экономия за счет уменьшения симптомов среди тех, кто получает супрессивную терапию валацикловиром. Следует также отметить, что этот упрощенный анализ ограничен, поскольку он основан на данных из разнородных источников, каждый со своими методологиями и допущениями.

Таблица 2

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Преимущества

Основным преимуществом супрессивной терапии валацикловиром является снижение передачи инфекции в дискордантных парах.Кори и др. (17) обнаружили, что при назначении валацикловира лицам с симптоматическими, рецидивирующими инфекциями ВПГ-2 вероятность заражения генитальным герпесом у их дискордантного партнера снизилась с 3,6% в группе плацебо до 1,9% в группе валацикловира (отношение рисков 0,52; достоверность 95%). интервал 0,27–0,99; P = 0,04). Поскольку абсолютное снижение было небольшим, ежегодное количество пациентов, нуждающихся в лечении, составило 38. Пациенты в группе валацикловира получали 500 мг валацикловира один раз в день в течение восьми месяцев.Эта терапия эффективно снижала вирусное выделение по сравнению с группой плацебо. В результате это снижает передачу, когда у партнера-источника нет каких-либо распознаваемых симптомов, но он все еще выделяет вирус, когда происходит большинство случаев передачи (18,19). Потенциальные преимущества использования супрессивного валацикловира для уменьшения передачи очевидны: снижение психологического и физического вреда от заражения генитальным герпесом при одновременном снижении экономических затрат, связанных с этой инфекцией.

Психологически приобретение симптоматического генитального герпеса может оказать значительное эмоциональное воздействие на пациентов (20–22).Такие пациенты могут страдать от социальной изоляции и испытывать трудности с установлением отношений (23,24). Напротив, другие исследования показали, что соответствующее консультирование может значительно снизить психологический вред, причиняемый диагностированием генитального герпеса (25–27). Получение генитального герпеса также может вызвать гнев по отношению к партнеру-источнику. Кроме того, партнер-источник может быть серьезно обеспокоен передачей генитального герпеса своему неинфицированному партнеру (23). Следовательно, уменьшая передачу, валацикловир может уменьшить возможный психологический вред, хотя было доказано, что консультирование также является эффективным в этом отношении (26).

Потенциальный физический вред, вызванный генитальным герпесом, можно предотвратить с помощью супрессивной терапии, если предположить, что партнер заразится распознаваемой симптоматической инфекцией. Генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, рецидивирует нечасто, и частота рецидивов со временем уменьшается, а продолжительность рецидива составляет 7 дней (12,28). Напротив, генитальный герпес ВПГ-2 рецидивирует чаще, и частота рецидивов со временем медленно снижается с продолжительностью рецидива 8,5–10,1 дней (28–30). Местные симптомы инфекции HSV-2 включают боль, зуд и выделения из влагалища или уретры (30).Лихорадка, головная боль и недомогание возникают у 39% мужчин и 68% женщин во время первичного инфицирования (30). Боль во время рецидива генитального герпеса отмечается как сильная у 11% пациентов, умеренная у 36%, легкая у 48% и отсутствующая у 4% (21). Осложнения генитального герпеса включают дизурию, асептический менингит, дисфункцию вегетативной нервной системы, поперечный миелит, дрожжевые инфекции и экстрагенитальные поражения (30).

С экономической точки зрения снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения приведет к снижению таких расходов на здравоохранение, как госпитализация, клинические осмотры, консультации и анализы.Также удастся избежать косвенных экономических затрат для пациентов, таких как отгулы на работе и дорожные расходы (21,23,31,32). Рецидивирующий генитальный герпес также может снизить эффективность работы во время тяжелых симптоматических событий (21). Szucs et al. (32) провели анализ экономического бремени генитального герпеса в США за 1996 год. По их оценкам, стоимость генитального герпеса колеблется от 283 миллионов долларов (0,1% расходов на здравоохранение в США) до 984 миллионов долларов, при этом косвенные затраты составляют дополнительные дополнительные расходы. 214 миллионов долларов. Из общей стоимости 49.7% приходилось на расходы на лекарства, 47,7% — на медицинское обслуживание (консультации и лабораторные исследования) и 2,6% — на больничные расходы. Szucs et al. (32) также подсчитали, что стоимость каждого случая неонатального герпеса составляет 60 000 долларов, а каждое кесарево сечение — 2 500 долларов. Таким образом, сокращение передачи уменьшит психологическое, физическое и определенное экономическое бремя симптоматического генитального герпеса. Однако следует отметить, что только у 14,3% людей с ВПГ-2 развивается узнаваемый симптоматический генитальный герпес (4), и в результате функциональный эффект снижения передачи инфекции на уменьшение этого бремени ограничен.

Затраты

Супрессивная терапия валацикловиром связана с многочисленными расходами в парах, несовместимых с генитальным герпесом. Во-первых, пациенты могут заменить практику безопасного секса такой терапией. Презервативы обеспечивают значительную, но не полную защиту от ВПГ-2 (33,34). Презервативы также защищают от других инфекций, передающихся половым путем, которые могут быть у человека в отношениях. Однако Кори и соавт. (17) обнаружили схожий уровень использования презервативов в группах валацикловира и плацебо, и, несмотря на супрессивную терапию, использование презервативов остается низким среди дискордантных пар (19,33).Похоже, что супрессивная терапия валацикловиром не меняет сексуального поведения пар, но необходимы дальнейшие исследования для адекватного изучения этих отношений. Кроме того, можно предположить, что супрессивное применение валацикловира вызовет устойчивость к противовирусным препаратам. Несмотря на отсутствие долгосрочных исследований, резистентности к этому препарату при терапии продолжительностью один год не обнаружено (35–37). В долгосрочных исследованиях ацикловира резистентность редко встречается у лиц с ослабленным иммунитетом (~ 5%) и редко у иммунокомпетентных лиц (38,39).

В настоящее время прием валацикловира каждый день в течение более года у здоровых пациентов, по-видимому, не принесет физического вреда (35–37). У пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), нет данных о безопасности терапии продолжительностью более 6 месяцев (40). Наиболее частыми побочными эффектами являются головные боли, тошнота и рвота, головокружение и боль в животе. Психологически ежедневный прием препарата может причинить вред или причинить страдания. Хотя пациенты с рецидивирующим генитальным герпесом предпочитают супрессивную терапию эпизодической (22), неизвестно, как бессимптомные пациенты будут реагировать на ежедневную терапию и соблюдать ее в долгосрочной перспективе.

Как описано ранее, супрессивная терапия валацикловиром принесет некоторую финансовую экономию, но также возникнут значительные экономические затраты, связанные с этой программой из-за стоимости лекарств и скрининга (31,32,41). Во-первых, валацикловир стоит 118,47 доллара за 30 таблеток по 500 мг, что составляет 1441 доллар в год (канадские доллары, 2008 г.). Еще одна значительная стоимость будет связана с выявлением тех людей, у которых бессимптомная или нераспознанная клиническая инфекция. Согласно Кори (42), у 60% серопозитивных людей на ВПГ-2 симптомы нераспознаны, у 20% — субклинические (бессимптомные), а еще у 20% — симптомы.Однако все три группы имеют сходную частоту случаев бессимптомного выделения (19), определяемого как обнаружение ВПГ на поверхности кожи или слизистой оболочки при отсутствии поражений половых органов (43). Большинство людей с нераспознанными симптомами генитального герпеса могут определить свои симптомы с помощью консультирования и обучения (42,44). Кроме того, типоспецифические серологические тесты позволяют различать ВПГ-1 и ВПГ-2 (45). Наличие антител к HSV-1 само по себе не дает информации о наличии генитального герпеса, поскольку локализацию инфекции, оральной или генитальной, определить невозможно (26).Поскольку ВПГ-1 очень распространен, генитальный герпес, вызванный ВПГ-1, будет трудно обнаружить без мазка генитальных поражений. Кроме того, частота тестирования, необходимая для выявления людей с генитальным герпесом, увеличивает стоимость скрининга (45). Если бы тестирование рекомендовалось каждому новому сексуальному партнеру, система здравоохранения и пациент оказывались бы в значительной степени напряженными.

Более того, прогнозируется значительный психологический вред, связанный с диагностированием пациентов с генитальным герпесом, которые ранее не знали о своей инфекции.Посредством обширной программы скрининга врачи могут причинить больше психосоциального вреда бессимптомным людям, например, социальную изоляцию и нежелание заводить отношения, чем физический вред, который испытывают эти люди (23,24,46,47). Однако, как отмечалось ранее, исследования показали, что консультирование эффективно снижает психологический вред при постановке диагноза (25,26). Кроме того, раскрытие проблемы своему нынешнему партнеру, который может вызвать вопросы о неверности или прошлом сексуальном анамнезе, может испортить или разрушить отношения.Из-за дополнительных экономических затрат и психологических проблем, связанных с обследованием населения в целом, «это было бы бесполезно. Однако скрининг целевых групп населения может оказаться целесообразным ». (48) То есть диагноз будет более важен в парах, где передача инфекции будет значительно опасной. К таким обстоятельствам могут относиться лица с повышенным риском заражения ВИЧ, ВИЧ-положительные пациенты и пациенты с партнером, страдающим генитальным герпесом (48). Диагностируя этим людям генитальный герпес, инфицированные люди могут распознавать вспышки и воздерживаться от приема в такие периоды.Фактически, скорость передачи данных может снизиться после того, как партнеры-источники сообщат об этом (49).

Анализ затрат и выгод: популяция

Текущие модели предполагают, что супрессивная терапия будет иметь минимальный эффект на снижение заболеваемости генитальным герпесом среди населения при низких в настоящее время уровнях диагностики и лечения (50). Уровень охвата и продолжительность супрессивной терапии являются важными факторами снижения заболеваемости среди населения (50). Уровень охвата в первую очередь определяется долей диагностированных пациентов и долей диагностированных, получающих терапию.При уровне охвата 3,2% (текущий охват в США) и 3-х летней терапии валацикловиром ожидается сокращение числа новых случаев на 1,8% через 5 лет и на 2,8% через 25 лет (50). . Процент сокращения числа новых случаев увеличивается до 65% с охватом 60% через 25 лет. По данным Williams et al. (50), уровень охвата 60% нереалистичен, но они предполагают, что уровень охвата 30% теоретически возможен и снизит заболеваемость на 30% через 25 лет.Кроме того, продолжительность супрессивной терапии может быть увеличена. При уровне охвата 3,2% заболеваемость инфекцией ВПГ-2, как ожидается, снизится на 3,5% через 25 лет при 5-летнем лечении по сравнению с 1,3% при годичной программе лечения.

Финансовые затраты на введение супрессивного валацикловира в течение трех лет 30% американцев с генитальным герпесом ВПГ-2 составляют приблизительно 50,3 миллиарда долларов (). По оценкам, лечение такого большого числа пациентов супрессивной терапией позволит сэкономить 816 миллионов долларов за три года за счет сокращения вспышек среди инфицированных людей.Таким образом, себестоимость трехлетней программы составляет 49,5 миллиарда долларов. С учетом стоимости жизни человека с генитальным герпесом (51) годовая экономия от 30% снижения заболеваемости составляет 540 миллионов долларов. Таким образом, экономия от программы уравновесит затраты через 92 года.

Очевидно, нужно также учитывать повышение качества жизни за счет снижения заболеваемости. Консервативная оценка стоимости предотвращения одной передачи HSV-2 составляет 12 932 доллара (). Эти затраты перевесили бы полученные выгоды, поскольку стоимость 8 200 долларов на профилактику соответствует 140 000 долларов за год жизни с поправкой на качество, что выше порога рентабельности в 50 000–100 000 долларов (52).Более того, в эти расчеты не включены затраты на скрининг, которые потребуются для выявления бессимптомных лиц и достижения 30% охвата. Такой скрининг будет иметь важное значение для этой программы, потому что они составляют большинство людей с генитальным герпесом и основная группа, передающая вирус (42,46). У широкой публики комплаентность также может быть ниже, чем в исследовании, проведенном Corey et al. (17), особенно среди бессимптомных или нераспознанных пациентов (50).

Анализ затрат и выгод: индивидуальный

На индивидуальном уровне в Канаде финансовые затраты будут равны стоимости валацикловира (1441 доллар США в год) и стоимости скрининга, чтобы определить, инфицированы ли люди и есть ли дискордантные пары.Потенциал чрезмерного использования дорогостоящих серологических тестов огромен. Психологические и физические преимущества, указанные выше, могут убедить несогласованную пару с симптомами обратиться за введением валацикловира для снижения вероятности передачи, но в скольких случаях валацикловир снизит передачу? Кори и др. (17) обнаружили снижение риска передачи на 48%, но это снижение произошло с 3,6% до 1,9%. Таким образом, передача без валацикловира — редкое явление. Кроме того, когда передача действительно происходит, у большинства людей не развивается симптоматический генитальный герпес.Важно, чтобы пациенты понимали эти факты, чтобы принять обоснованное решение.

Клинически важно рассматривать случаи на индивидуальной основе. Специфические характеристики пары влияют на значимость передачи генитального герпеса. Эти факторы необходимо обсудить до того, как дискордантная пара примет решение о применении супрессивной терапии валацикловиром. Например, рецепт может зависеть от серостатуса HSV-1 партнера без генитального герпеса. Если у этого человека есть ВПГ-1, у него более низкая вероятность развития симптоматического генитального герпеса после заражения ВПГ-2 (30,53–55).

Кроме того, тип вируса (HSV-1 или HSV-2) партнера-источника может быть важным для определения, поскольку каждый тип вызывает разные симптомы и имеет разные способы передачи. Тип 1 (генитальный) с меньшей вероятностью вызовет повторные симптомы у партнера, который заразился симптоматической инфекцией (9–12). По сравнению с HSV-2, наблюдается меньшее бессимптомное выделение и, следовательно, более низкая скорость передачи с генитальным герпесом 1 типа (11). Кроме того, оральный секс с партнером, у которого в анамнезе был оральный герпес, является фактором риска передачи ВПГ-1 (6–8,56).Передача может происходить без поражений, поскольку вирус в ротоглотке может распространяться бессимптомно (56). Передача при оральном сексе менее вероятна для ВПГ-2, потому что этот вирус с меньшей вероятностью вызывает инфекцию ротоглотки (7,13). Кроме того, следует учитывать проявление симптомов у партнера-источника ВПГ-2. Если у человека много рецидивов каждый год, то было бы более целесообразно назначить супрессивную терапию, потому что человек получит дополнительное преимущество в виде уменьшения симптомов.Однако супрессивная терапия валацикловиром обычно не требуется при генитальном герпесе, вызванном ВПГ-1 (12,57), а влияние валацикловира на передачу ВПГ-1 недостаточно изучено. Тем не менее валацикловир снижает присутствие вируса в слюне (58) и был исследован на передачу от борцов (59).

Еще одним фактором, который следует учитывать, является продолжительность инфекции у партнера-источника, поскольку инфекционность, вероятно, снижается со временем из-за уменьшения выделения (11,33).Большинство случаев заражения происходит в течение года после заражения вирусом. Wald et al. (49) обнаружили, что среднее количество половых актов до передачи инфекции составляло 40, в то время как Mertz et al. (18) обнаружили среднее число 24. Для HSV-2 бессимптомное выделение было в три раза чаще в течение первых трех месяцев после разрешения первичной инфекции, чем после этих трех месяцев (11). Также важно обсудить количество сексуальных партнеров и характер отношений. В период с 1999 по 2004 год распространенность вируса простого герпеса 2 типа составила 39 человек.9% у лиц, у которых было 50 или более партнеров на протяжении всей жизни, по сравнению с 3,8%, у которых был один партнер на протяжении всей жизни (4). Передача инфекции чаще всего встречается в отношениях продолжительностью от 1 до 6 месяцев (49).

Передача генитального герпеса может увеличить риск заражения ВИЧ-инфекцией у восприимчивого партнера в будущем. Риск заражения ВИЧ примерно в три раза выше у мужчин и женщин, инфицированных ВПГ-2 (60). Предполагаемый механизм этого взаимодействия, вероятно, связан с разрушением эпителиального слоя HSV-2 и привлечением CD4-положительных клеток (61).Эти отношения важны для партнеров, которые могут иметь более высокий риск заражения ВИЧ из-за местоположения, употребления наркотиков или сексуального поведения. Кроме того, особое внимание следует уделять ВИЧ-положительному, отрицательному по ВПГ-2 партнеру, поскольку реактивация ВПГ-2 коррелирует с повышением уровня ВИЧ-1 в плазме (62,63). ВПГ-2 может увеличивать заболеваемость и смертность ВИЧ-инфицированных людей и может ускорять течение ВИЧ-инфекции (64). ВПГ-2-положительные и ВИЧ-1-положительные люди также могут быть более эффективными в передаче ВИЧ, чем ВПГ-2-отрицательные люди (64).Таким образом, важно предотвратить передачу ВПГ-2 ВИЧ-инфицированным людям (65,66). Взаимодействие между HSV-1 и ВИЧ еще предстоит должным образом изучить (67).

Пары, состоящие из беременной женщины с отрицательным результатом и положительного партнера, должны быть осведомлены о том, что вертикальная передача (генитальный HSV-1 и HSV-2) может быть серьезным для младенцев, вызывая смерть или неврологические нарушения в результате диссеминированной инфекции нескольких органов и центральная нервная система (47,68). Также может возникнуть заболевание кожи, глаз или рта (68).Однако самый высокий риск травм новорожденных возникает, когда беременная женщина заражается вирусом любого типа незадолго до родов (69). Очевидно, что эмоциональные и финансовые издержки вертикальной передачи ВПГ значительны (31). Продолжительность отношений важна, так как риск передачи ВПГ-2 возрастает в 8 раз при отношениях продолжительностью один год или меньше по сравнению с отношениями, существующими более одного года (8). Помимо подавляющей терапии валацикловиром, стратегии, которые должны снизить риск передачи, — это консультирование, использование презервативов и воздержание.Однако немногие дискордантные пары, получив образование, применяют методы безопасного секса (70). Подобные диссеминированные инфекции могут возникать у людей с ослабленным иммунитетом. Таким образом, такие люди, вступающие в отношения с HSV-положительными партнерами, могут получить пользу от подавляющей терапии для исходного партнера.

Наконец, важно учитывать степень эмоционального стресса у партнера-источника в отношении передачи и эмоциональные проблемы, которые могут возникнуть у неинфицированного партнера при заражении генитальным герпесом (71).Некоторые люди могут иметь более негативную стигматизацию в отношении генитального герпеса, чем другие, и приобретение этого может серьезно повредить этим пациентам. Таких пациентов следует проконсультировать, чтобы помочь им понять генитальный герпес. Тем не менее, отношения некоторых пар могут быть серьезно затронуты этим заболеванием, и поэтому может потребоваться супрессивная терапия валацикловиром больше, чем другим парам.

Потенциальная роль супрессивной терапии для половых партнеров в профилактике неонатального герпеса: экономический анализ здоровья

Неонатальный герпес в значительной степени является результатом передачи вируса простого герпеса (ВПГ) от матери ребенку во время схваток и родов.Это наиболее серьезное прямое последствие генитального герпеса, ¹ хроническая инфекция, лечения которой не существует. У женщин с первичной инфекцией ВПГ на поздних сроках беременности риск заражения младенцев составляет 45%, что намного выше, чем риск <1%, связанный с вторичной инфекцией. ^{2, 3} Отсюда следует, что усилия по первичной профилактике неонатального герпеса должны быть сосредоточены на предотвращении случайных инфекций у беременных женщин. Типоспецифические тесты на ВПГ могут выявить женщин, подверженных риску заражения. ⁴ : теоретически супрессивная противовирусная терапия может уменьшить выделение вируса у их половых партнеров и потенциально снизить горизонтальную передачу ВПГ.Решение и экономический анализ могут помочь количественно оценить возможную эффективность и рентабельность такой стратегии и определить приоритеты исследований. ^{5, 6}

ИСТОРИЯ

Неонатальный герпес имеет самый высокий «коэффициент» летальности среди всех неонатальных инфекций, более 60% в нелеченых случаях, ⁷ , но терапия снижает его до 20%. ⁸ Даже при применении противовирусных препаратов долгосрочные неврологические последствия все еще наблюдаются почти в четверти случаев. ^{7, 9} Исследование, посвященное данным о выписках из больниц Калифорнии в 1985, 1990 и 1995 годах, показало, что, соответственно, 11,7, 11,3 и 11,4 на 100 000 живорожденных имели диагноз ВПГ. ¹⁰ Недавние оценки неонатальной заболеваемости герпесом колеблются от 20/100 000 до 50/100 000 живорождений ² с 40/100 000 живорождений, зарегистрированными в Вашингтонском университете. ⁵

Генитальный герпес обычно вызывается вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), но все чаще первичные инфекции вызываются вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1). ⁸ В Соединенных Штатах, где распространенность ВПГ-2 среди населения оценивалась в 22%, ¹¹ 70% неонатального герпеса вызывается ВПГ-2. ⁸ Восемьдесят процентов генитального герпеса протекает бессимптомно или нераспознано ¹ и серопозитивные по ВПГ-2 люди выделяют вирус из половых путей примерно в 3% дней, ¹² образуя резервуар для распространения ВПГ. Хроническая терапия ацикловиром снижает частоту обнаружения ДНК ВПГ в среднем на 80%, ¹³ предположительно за счет уменьшения выделения вируса.Отсюда следует, что мужчин в серодискордантных парах (выявленных с помощью типоспецифических тестов) можно лечить для подавления бессимптомного выделения и снижения передачи ВПГ восприимчивым женщинам.

Дебаты относительно роли серологии, специфичной для ВПГ-2, в повседневной дородовой помощи подняли важные вопросы. ^{5, 6} Вопрос о том, снижает ли терапия ацикловиром передачу ВПГ, в настоящее время рассматривается в клинических испытаниях. ¹⁴ Требуется оценка эффективности и стоимости скрининга и последующего вмешательства (воздержание, использование презервативов или супрессивный прием ацикловира).В этой теоретической статье рассматриваются эпидемиологические и экономические результаты выявления серодискордантных пар и использования профилактического ацикловира в качестве стратегии борьбы с неонатальным герпесом.

МЕТОДЫ

Три программы по снижению передачи ВПГ от матери ребенку сравниваются с социальной точки зрения для оценки чистых затрат по сравнению с последствиями ¹⁵ : Первая программа (P1) — это «без лечения», которая не требует затрат выше, чем при нормальной беременности, но имеет последствия неонатального герпеса.Вторая программа (P2) рекомендует кесарево сечение женщинам с поражениями половых органов во время родов. ¹⁶ Программа 3 (P3), лечение партнеров ацикловиром, консультирование и скрининг всех беременных женщин и, при необходимости, их партнеров, которые получают ацикловир для снижения передачи ВПГ. P3 включает консультирование по вопросам использования презервативов и рисков орального секса ¹⁷ и кесарева сечения для женщин с герпетическими поражениями во время родов. Сначала мы построим модель анализа решений, включающую три стратегии, которая оценивает частоту вертикальной передачи инфекции от беременных женщин в течение 2000 года в Калифорнии.Затем мы оцениваем затраты и последствия каждой программы, чтобы рассчитать стоимость предотвращенного случая и соотношение затрат и выгод для вмешательств по сравнению с альтернативой «без лечения». Используемые методы подробно описаны в приложении А на веб-сайте STI .

Эпидемиологическая модель — анализ решений

Теоретическая модель передачи используется для расчета числа неонатальных инфекций в результате первичного или непервичного первого эпизода инфекции ВПГ среди женщин на поздних сроках беременности (рис. 1).Наблюдаемая скорость передачи инфекции от партнера к матери, а затем к ребенку используется для оценки количества неонатальных инфекций и в значительной степени основана на исследовании Брауна и его коллег. ³ Рекомендации ACOG (P2) увеличивают вероятность кесарева сечения с 23% до 85% ¹⁸ и снижают вертикальную передачу HSV на 50%. ¹⁹ Предполагается, что использование консультативной и супрессивной терапии (P3) снижает риск передачи от партнера матери на 80%. ¹³

Рисунок 1

Модель анализа решений, представляющая первичный и неосновной первый эпизод ВПГ-инфекции среди беременных женщин в Калифорнии в 2000 году и последующую передачу ВПГ от матери ребенку.Модель анализа решений показывает вероятность заражения ВПГ среди женщин в третьем триместре беременности в Калифорнии в 2000 году и последующую вероятность неонатального герпеса. Число женщин, инфицированных в третьем триместре, рассчитывалось как произведение случаев инфицирования ВПГ во время беременности и фракции, инфицированных в третьем триместре. ³ Бессимптомное = бессимптомное выделение; Нет транс = нет передачи; Neurol = неврологическая инвалидность. Случаи неонатального герпеса классифицировались как неврологическая инвалидность, смерть или нормальное состояние (что указывало на отсутствие долгосрочных осложнений инфекции HSV).Вероятность события: * 0,25; † 0. 19; ‡ 0,56. Вмешательство P2 (заштрихованные квадраты) = увеличенное кесарево сечение с поражениями (до 85%). Вмешательство P3 (закрашенные кружки) = подавление снижает передачу (на 80%).

Например, было подсчитано, что 8,4% пар состоят из женщин с положительным результатом на ВПГ-1 и отрицательных по ВПГ-2 и мужчин с положительным результатом на ВПГ-2. ^{3, 11} Мы предполагаем, что у 1,7% (95% ДИ от 1,1% до 2,3%) этих женщин произойдет сероконверсия во время беременности, но только 40% этих сероконверсий произойдет в третьем триместре. ³ Было подсчитано, что 28% из тех, кто заразился ВПГ-2, бессимптомно избавились от ВПГ во время родов. Без вмешательства 77% этих женщин будут рожать естественным путем, ¹⁸ и 45% их младенцев заразятся. В долгосрочной перспективе 56% младенцев с положительным результатом ВПГ будут нормальными, 19% умрут, а 25% будут иметь длительную неврологическую инвалидность. ^{7, 8}

Из-за ограниченности информации нам пришлось сделать несколько предположений, перечисленных в таблице 1.Предположение о моногамии в третьем триместре беременности, предположение, что партнерство не зависит от статуса ВПГ, при условии 100% -ного участия,> 99% диагностической чувствительности и специфичности и 80% снижения передачи при супрессивной терапии — все это увеличивает влияние скрининга и терапии. Одновременно мы отдаем предпочтение программе 2, предполагая расширенную версию текущих руководств по просвещению и надзору, что распространение руководств ACOG увеличивает количество операций кесарева сечения, на которые указывают поражения половых органов (85%), ¹⁸ и что эффективность планового кесарева сечения составляет 50%.Однако доказательства эффективности кесарева сечения ограничены. ¹⁹

Таблица 1

Допущения и ограничения, учитываемые при анализе чувствительности и неопределенности

Стоимость

Затраты рассчитаны с социальной точки зрения с использованием подхода человеческого капитала для оценки материнской смертности и долгосрочных неврологических последствий у младенцев. ¹⁵ Подход, основанный на человеческом капитале, использует оценки потерянной заработной платы для оценки заболеваемости и смертности.Наш анализ не принимает во внимание неонатальную смертность, которая обычно оценивается с помощью анализа полезности затрат или с использованием подхода готовности платить. Чтобы довести прошлые оценки затрат до значений 2000 года, мы использовали индекс потребительских цен (ИПЦ), а при расчете стоимости будущих затрат мы использовали ставку дисконтирования 3%. ¹⁵

Затраты на больницу и персонал как на вмешательства, так и на исходы были получены от Департамента здравоохранения Калифорнии, ²⁰ и Министерства труда США. ²¹ Использованные экономические показатели были получены от Департамента финансов Калифорнии. ²² Стоимость острого неонатального герпеса (26 196 долларов США на случай в первый год) ²³ и длительной нетрудоспособности (782 035 долларов США на случай до 15 лет) ²⁴ была оценена на основе литературы. Детализированное меню стоимости последствий (таблица A1) находится в приложении A на веб-сайте STI .

Для выполнения рекомендаций ACOG акушер должен распространять письменную информацию.Были включены затраты на дополнительное кесарево сечение при поражении половых органов (хирургические осложнения, более длительное пребывание в больнице и повышенный уровень материнской смертности). Для скрининга и профилактики ацикловиром два акушера, работающие на полную ставку, будут проводить семинары для акушеров, посвященные диагностике вируса простого герпеса и супрессивной терапии. В обеих программах две медсестры будут следить за соблюдением программы, а эпидемиолог с помощью клерка данных будет координировать мониторинг и обратную связь.Стоимость пункта оказания медицинской помощи, диагностического теста на тип ВПГ оценивалась в 70 долларов США на пару на каждую беременность. ²⁵ Меню стоимости программ, реализуемых в течение 1 года, представлены в приложении А на веб-сайте STI . Соотношение затрат и выгод — это соотношение экономии / затрат и рассчитывалось как прибыль на каждый доллар США, потраченный на каждую программу.

Одномерный анализ чувствительности и многомерный анализ «неопределенности» были использованы для изучения влияния конкретных переменных и общей достоверности результатов (таблица 1).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Расчетное ежегодное количество случаев неонатального герпеса при отсутствии лечения (P1) составляет 169 (рис. 2). Скрининг и супрессивная терапия (P3) уменьшили бы это число до 31 (снижение на 82% при 95% доверительном интервале от 73% до 87%). Согласно рекомендациям ACOG (P2), количество случаев будет сокращено до 155 (8%, 95% ДИ от -1% до 26%), но доверительный интервал перекрывается с P1. Скрининг и терапия предотвращают 80% (95% ДИ 71–86%) случаев по сравнению с рекомендациями ACOG.

Рисунок 2

Число случаев неонатального герпеса от P1 до P3 * у серодискордантных пар. * P1 = Программа «Ничего не делать». P2 = выполнение кесарева сечения женщинам с поражениями половых органов во время родов. P3 = терапия ацикловиром для партнеров для подавления бессимптомного выделения ВПГ. Планки погрешностей указывают 95% доверительный интервал.

Затраты и последствия сценариев суммированы в таблице 2. Самой дорогой альтернативой был супрессивный ацикловир для партнеров по цене чуть более 58 миллионов долларов США, коэффициент экономической эффективности 362 942 доллара США на предотвращенный случай или 29 178 долларов США на год сохраненной жизни. .Кесарево сечение для женщин с поражениями половых органов обходится значительно дешевле — 613 527 долларов США при затратах 3096 долларов США на год сохраненной жизни. Если присмотреться к отдельным компонентам, то скрининг составляет большую часть экономических затрат P3 (85%). Стоимость одного только консультирования превышает 10 миллионов долларов США. Несмотря на то, что минимальное необходимое количество персонала было принято во внимание в пользу вмешательств, персонал по-прежнему составляет основную часть расходов.

Таблица 2

Сравнение общих затрат (долл. США) на P1, P2 и P3 * в Калифорнии в 2000 г.

Затраты были использованы для расчета соотношения сбережений / затрат (или соотношения затрат и выгод), которое при сравнении двух программ представляет собой разницу между стоимостью их последствий, деленную на разницу между затратами на реализацию (таблица 3).На каждый потраченный доллар США экономия от внедрения P2 составляет 5,80 долларов США по сравнению с отсутствием специального управления (P1). Для P3 на программу вмешательства тратится больше, чем экономится, при этом сохраняется 0,62 доллара США на потраченные доллары США. Точно так же экономия от внедрения P3 не перевешивает дополнительных затрат по сравнению с P2. Дополнительная экономическая эффективность для P3 по сравнению с P1 и P3 по сравнению с P2 составила 103 580 долларов США и 143 648 долларов США на предотвращенный случай соответственно.

Таблица 3

Соотношение сбережений и затрат (или соотношение затрат и выгод) при сравнении программ лечения герпеса новорожденных P1 и P3 * в Калифорнии в 2000 г.Экономия показана на каждые потраченные

долларов США.

Была проведена оценка чувствительности соотношения сбережений / затрат к неопределенным переменным (таблица 1). Однофакторный анализ лечения острого неонатального герпеса, затрат на ацикловир и диагностику, ставку дисконтирования (рис. B1 на веб-сайте STI ) и участие не сделали скрининг выгодным. Двумерный анализ затрат на диагностику и лекарства показал, что наилучшие соотношения экономии / затрат были при самых низких ценах, но постоянные затраты (персонал, затраты на больницу и капитальные затраты) всегда не позволяли экономии перевешивать затраты.Уменьшение числа участников увеличило стоимость предотвращенного случая ВПГ. При многомерном анализе неопределенности (параметры, указанные в таблице 1) качественные результаты не меняются, и P3 не является экономически выгодным по сравнению с P1.

Регрессия показывает, что количество серодискордантных пар в популяции имеет наибольшее влияние на количество неонатальных случаев ВПГ, а эффективность ацикловира является наиболее влиятельным фактором при определении эффективности P3, но в пределах рассматриваемых диапазонов P3 не был экономией затрат по сравнению с P1.Поскольку частота неонатального герпеса неизвестна, мы исследовали влияние изменения этой частоты при общих допущениях модели. Заболеваемость 65 новорожденными на 100 000 рождений в результате инфицирования матери сделает вмешательство P3 экономически выгодным (рис. 3).

Рисунок 3

Влияние изменения заболеваемости неонатальным герпесом (на 100 000 рождений) на соотношение сбережений / затрат (экономия на каждый потраченный доллар США) для P3 * v P1.* P1 = Программа «Ничего не делать». P2 = выполнение кесарева сечения женщинам с поражениями половых органов во время родов. P3 = терапия ацикловиром для партнеров для подавления бессимптомного выделения ВПГ.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем анализе затрат и выгод сравниваются альтернативные программы профилактики неонатального ВПГ у беременных. Анализ решения показал, что лечение партнеров женщин с риском заражения ВПГ на поздних сроках беременности (P3) оказало наибольшее влияние на неонатальный герпес по сравнению с отсутствием специального лечения (P1) и текущими рекомендациями (P2).P3 предлагает лучшее снижение заболеваемости и смертности новорожденных, но его стоимость перевешивает преимущества по сравнению с отсутствием лечения.

Роуз и Стрингер также обнаружили, что скрининг серодискордантных пар во время беременности на ВПГ не был рентабельным, но вмешательство, рассмотренное в этом исследовании, заключалось в консультировании относительно рискованного поведения. ²⁶ В Соединенном Королевстве и Австралии, где неонатальный герпес встречается редко по сравнению с Соединенными Штатами, Qutub и Mindel, соответственно, обнаружили, что антенатальный скрининг на ВПГ не является рентабельным. ^{27, 28}

В предыдущем исследовании неонатального герпеса Randolph и его коллеги обнаружили, что кесарево сечение для снижения заболеваемости неонатальным герпесом имеет хорошую ценность для женщин с первым эпизодом генитального герпеса, экономя 2600 долларов США на год жизни с поправкой на качество (QALY, количество лет жизни матери. потеря вычитается из прироста лет жизни для неонатальных случаев предотвращенного ВПГ), но не для рецидивирующего заболевания (стоимостью 203 000 долларов США за QALY). ²⁹ Скотт и его коллеги продемонстрировали уменьшение количества необходимых кесаревых сечений у женщин, получающих ацикловир с профилактической целью после первого эпизода генитального герпеса. ³⁰ Хотя мы не рассматривали профилактику ацикловиром у женщин с первым эпизодом герпеса, мы обнаружили, что профилактика ацикловиром у серопозитивных мужчин по ВПГ-2 снизила прогнозируемое количество кесарева сечения среди их чувствительных партнеров.

При использовании аналитических инструментов при принятии решений важно отметить влияние предположений. Несмотря на то, что большинство наших предположений в пользу скрининга, это не было выгодным с точки зрения затрат. Однако к этому выводу следует относиться с осторожностью, потому что «значение» неонатальной смертности, важный компонент, не принималось во внимание в экономическом анализе.Очевидная трудность подхода к человеческому капиталу, который приписывает нулевую ценность неонатальной смертности, заключается в том, что он не учитывает психологическое воздействие смерти новорожденного ребенка на семью. Если бы общество было «готово заплатить» 1 миллион долларов США за предотвращенную смерть, P3 был бы более выгодным с точки зрения затрат по сравнению с P1, а 1,1 миллиона долларов США сделали бы затраты P3 более выгодными по сравнению с P2. Экономические методы, которые справедливо оценивают жизнь здорового новорожденного ребенка и отражают его ценность для общества, могут склонить чашу весов, а интенсивные программы, включающие скрининг на уровне населения, могут оказаться экономически выгодными.

Оценки готовности общества платить противоречивы, но могут дать некоторые выводы, равно как и улучшенные показатели полезности, которые учитывают влияние неонатальной смерти или подверженность риску такой смерти, вызванной инфекцией, передаваемой половым путем. Для создания таких показателей потребуются случайные выборочные обследования населения, содержащие соответствующие детали.

В идеале анализ затрат и выгод должен сказать нам, стоит ли реализовывать программу, то есть перевешивают ли затраты выгоды.Но при отсутствии важной части данных, стоимости неонатальной смертности, наиболее полезным экономическим показателем, вероятно, является стоимость предотвращенного случая ВПГ (363 000 долларов США), а не соотношение сбережений и затрат. Эту цифру необходимо сопоставить с другими потребностями в ресурсах здравоохранения. Важно отметить, что экономическое исследование показало, как фиксированные затраты на персонал не позволили предложенной стратегии вмешательства стать рентабельной, несмотря на заметные преимущества у здоровых младенцев. Трудно подумать о том, как можно иначе структурировать программы вмешательства, чтобы сделать их более рентабельными, возможно, за счет найма практикующих медсестер, а не врачей, где это возможно.

В дополнение к затратам на неонатальную смертность, регрессионный анализ показал, что эффективность ацикловира и количество серодискордантных партнеров по ВПГ являются ключевыми для определения экономической эффективности скрининга и супрессивной терапии. Ацикловир проходит клинические испытания. ¹⁴ Однако заболеваемость неонатальным вирусом простого герпеса в результате первого эпизода материнской инфекции все еще требует измерения. Программа 3 становится рентабельной при 65/100 000 живорождений, что является разумным показателем.Неонатальный герпес не подлежит регистрации заболеванием с непатогномоничными признаками и симптомами, которые могут привести к занижению сведений о случаях заболевания. ^{7, 8, 31} Заболеваемость, полученная в этом исследовании для неонатального герпеса, возникшего в результате первого эпизода инфекции HSV у матери без вмешательства, составляет 32/100 000 живорождений, с использованием вероятностей передачи из исследования Брауна ³ (выборка размер которого, вероятно, слишком мал, чтобы дать точную оценку заболеваемости неонатальным герпесом).Улучшение эпидемиологического надзора за герпесом будет способствовать устойчивости будущих анализов программ профилактики.

Ключевые сообщения

1. Нам необходимо подумать о новаторских стратегиях профилактики серьезных осложнений хронических вирусных ИППП, таких как ВПГ и ВИЧ. В случае вертикальной передачи ВПГ новые диагностические тесты и супрессивная терапия ацикловиром могут сделать возможным скрининг женщин из группы риска во время беременности и лечение их партнеров для предотвращения горизонтальной передачи ВПГ и, следовательно, передачи ВПГ от матери ребенку.Это вмешательство требует количественной оценки потенциальной эффективности, а также затрат и выгод для общества.

2. Скрининг и подавление ацикловира могут снизить заболеваемость неонатальным герпесом на 82%, но мы должны спросить, готовы ли мы платить 363 000 долларов США за предотвращенный случай реализации этой стратегии борьбы с ВПГ, имея в виду, что «эффективное» снижение заболеваемости неонатальный герпес может быть меньше.

3. В исследовании определены три фактора, которые определят, будет ли скрининг и терапия экономически выгодными: (а) заболеваемость неонатальным герпесом, (б) эффективность ацикловира в снижении передачи и (в) «ценность» неонатальной смертности.

4. Исследование обращает внимание на высокую стоимость персонала в программах интенсивного вмешательства, что побуждает нас учитывать это при разработке медицинских вмешательств.

В то время как рекомендации ACOG предназначены для предотвращения случаев неонатального герпеса в результате рецидива и первого эпизода материнской инфекции, ¹⁶ небольшая эффективность текущих рекомендаций (P2) среди женщин, инфицированных ВПГ, может поставить под сомнение ценность этой стратегии.Рекомендация противовирусного лечения первичного или непервичного первого эпизода герпеса без скрининга означает, что 80% случаев генитального герпеса остаются без лечения. Если потенциальные случаи не будут выявлены посредством скрининга, дальнейшие вмешательства любого рода, включая консультирование, будут невозможны.

Точная оценка неонатальной смертности, точные данные о неонатальной заболеваемости герпесом, более низкие затраты на диагностику и ацикловир, а также клинические исследования эффективности ацикловира могут означать, что скрининг и супрессивная терапия могут быть рентабельными.Перед проведением широкомасштабной программы скрининга необходимо рассмотреть риски психосексуальных проблем, связанных с диагнозом генитального герпеса, особенно среди серодискордантных пар, и принять соответствующие меры для консультирования. ⁶ Помимо необходимости в эпидемиологических и экономических данных, разработчики политики должны оценить приемлемость таких стратегий для беременных женщин и их партнеров.

СОСТАВИТЕЛИ

GG участвовал в разработке исследования и эпидемиологической модели; РБ построил эпидемиологическую модель и провел экономический анализ здравоохранения; и HC консультировали и внесли свой вклад в экономический анализ здравоохранения.Рукопись написана в сотрудничестве с авторами.

Благодарности

Руанн Варнава благодарит Фонд Родса, Элен Карабин, Фонд Велкома, и Джеффа Гарнетта, Королевское общество, за грантовую поддержку.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Кори Л. , Хэндсфилд HH. Генитальный герпес и общественное здоровье: решение глобальной проблемы. JAMA2000; 283: 791–4.

2. ↵

   Smith JR , Cowan FM, Munday P.Лечение инфекции вирусом простого герпеса во время беременности. Br J Obstet Gynaecol1998; 105: 255–60.

3. ↵

   Коричневый ZA , Selke S, Zeh J, et al . Заражение вирусом простого герпеса во время беременности. N Engl J Med1997; 337: 509–15.

4. ↵

   Эшли Р.Л. , Уолд А. Генитальный герпес: обзор эпидемии и потенциальное использование типоспецифической серологии. Clin Microbiol Rev1999; 12: 1–8.

5. ↵

   Коричневый ZA . Пациентам в дородовой период следует регулярно предлагать эффективную серологию на ВПГ-2. Рев Мед Virol 2000; 10: 141–4.

6. ↵

   Wilkinson D , Barton W., Cowan F. Серологические анализы, специфичные для HSV-2, не следует регулярно предлагать антенатальным пациентам. Rev Med Virol 2000; 10: 145–53.

7. ↵

   Скотт ЛЛ .Профилактика перинатального герпеса: профилактическая противовирусная терапия? Clin Obstet Gynecol, 1999; 42: 134–48; викторина 174–5.

8. ↵

   Marques AR , Straus SE. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 2 типа — обновленная информация. Adv Intern Med2000; 45: 175–208.

9. ↵

   Kimberlin DW , Lin CY, Jacobs RF, и др. . Естественная история инфекций, вызванных вирусом простого герпеса новорожденных, в эпоху ацикловира.Педиатрия, 2001; 108: 223–9.

10. ↵

    Gutierrez KM , Falkovitz Halpern MS, Maldonado Y, и др. . Эпидемиология инфекций, вызванных вирусом простого герпеса новорожденных, в Калифорнии с 1985 по 1995 год. J. Infect Dis1999; 180: 199–202.

11. ↵

    Fleming DT , McQuillan GM, Johnson RE, и др. . Вирус простого герпеса 2 типа в США, 1976-1994 гг.N Engl J Med1997; 337: 1105–11.

12. ↵

    Wald A , Zeh J, Selke S, и др. . Реактивация инфекции вирусом простого генитального герпеса 2 типа у бессимптомных серопозитивных лиц. N Engl J Med2000; 342: 844–50.

13. ↵

    Уолд A , Кори Л., Конус Р., и др. . Частое выделение вируса простого генитального герпеса 2 у иммунокомпетентных женщин. Эффект от лечения ацикловиром.Дж. Клин Инвест, 1997; 99: 1092–7.

14. ↵

    Wald A , Corey L. Противовирусная терапия для длительного подавления генитального герпеса. Jama1999; 281: 1169–70; обсуждение 1170–1.

15. ↵

    Драммонд M . Методы экономической оценки программ здравоохранения . 2-е изд. Оксфорд: Oxford University Press, 1997.

    .
16. ↵

    Практический бюллетень ACOG .Ведение герпеса при беременности. № 8, октябрь 1999 г. Руководство по клиническому ведению акушеров-гинекологов. Int J Gynaecol Obstet2000; 68: 165–73.

17. ↵

    Группа клинической эффективности (Ассоциация мочеполовой медицины и Медицинское общество по изучению венерических заболеваний). Национальное руководство по лечению генитального герпеса. Инфекция, передаваемая половым путем, 1999; 75 (Дополнение 1) : S24–8.

18. ↵

    Скотт LL , Александр Дж.Экономическая эффективность подавления ацикловира для предотвращения рецидива генитального герпеса при доношенной беременности. Am J Perinatol1998; 15: 57–62.

19. ↵

    Коричневый ZA , Бенедетти Дж., Эшли Р., и др. . Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса новорожденных, в связи с бессимптомной инфекцией матери во время родов. N Engl J Med1991; 324: 1247–52.

20. ↵

    HCUPnet . База данных стационарных пациентов штата Калифорния.В: HCUP, 1997.

    .
21. ↵

    Трудовой UDo . Справочник по профессиональному мировоззрению. 2000–1 . Бюро статистики труда, 1997 г.

22. ↵

    Финансовый CDo . Экономические показатели Май-июнь 2000 г. . Калифорния: Департамент финансов, июнь 2000 г.

23. ↵

    Mennemeyer ST , Cyr LP, Whitley RJ. Противовирусная терапия вируса простого герпеса новорожденных: анализ экономической эффективности.Am J Manag Care1997; 3: 1551–8.

24. ↵

    Waitzman NJ , ed. Экономические издержки врожденных дефектов и церебрального паралича — США. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, 1995; 44: 694–9.

25. ↵

    Центры по контролю и профилактике заболеваний . Отчет о встрече консультантов по профилактике генитального герпеса. В: Центры по контролю и профилактике заболеваний, 1998.

    .
26. ↵

    Роуз DJ , Стрингер Дж.Оценка скрининга на антитела к вирусу простого герпеса, специфичного для материнского типа, для предотвращения неонатального герпеса. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 400–6.

27. ↵

    Qutub M , Klapper P, Vallely P, и др. . Генитальный герпес при беременности: рентабельно ли скрининг? Int J STD AIDS2001; 12: 14–16.

28. ↵

    Миндел А , Тейлор Дж., Тайдман Р.Л., и др. .Профилактика неонатального герпеса: незначительная проблема общественного здравоохранения в некоторых сообществах. Sex Transm Infect 2000; 76: 287–91.

29. ↵

    Randolph AG , Вашингтон AE, Prober CG. Кесарево сечение у женщин с генитальными герпетическими поражениями. Эффективность, риски и затраты [см. Комментарии]. JAMA1993; 270: 77–82.

30. ↵

    Скотт Л.Л. , Санчес П.Дж., Джексон Г.Л., и др. . Подавление ацикловиром для предотвращения кесарева сечения после первого эпизода генитального герпеса.Акушер Гинекол 1996; 87: 69–73.

31. ↵

    Центры по контролю и профилактике заболеваний . Уведомление для читателей Национальный надзор за инфекционными заболеваниями, 1995. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, 1995, 44: 737–9.

Профилактика и лечение генитального герпеса

US Pharm. 2016; 41 (4): 30-33.

РЕФЕРАТ: Генитальный герпес продолжает оставаться актуальной проблемой общественного здравоохранения из-за его распространенности и связи с повышенным риском заражения другими заболеваниями, передаваемыми половым путем.Генитальный герпес может проявляться в виде пузырьков, которые могут разрываться и становиться болезненными; однако более 80% людей не имеют симптомов, что затрудняет сдерживание распространения болезни. Лечение генитального герпеса сокращает продолжительность симптомов и улучшает качество жизни, но не лечит болезнь. Стратегии предотвращения передачи включают хроническую супрессивную терапию в серодискордантных парах, практику безопасного секса и избегание половых сношений во время вспышек.Доступные в настоящее время методы лечения хорошо переносятся и очень эффективны, и в настоящее время изучаются некоторые новые терапевтические возможности.

Генитальный герпес представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения из-за его рецидивирующего характера, способности передаваться бессимптомно и возможности возникновения осложнений. ¹ Это заболевание, передающееся половым путем (ЗППП), вызывается вирусом простого герпеса типов 1 и 2 (ВПГ-1 и ВПГ-2), в большинстве случаев ВПГ-2. ² Генитальный герпес — наиболее частая причина генитальных язв в Соединенных Штатах; более 50 миллионов американцев инфицированы, и, по оценкам, ежегодно возникает 776 000 новых случаев. ^1,3 На национальном уровне 15,5% людей в возрасте от 14 до 49 лет инфицированы ВПГ-2, и распространенность генитального герпеса может быть выше из-за увеличения частоты возникновения ВПГ-1. ⁴ Генитальный герпес также является серьезной проблемой общественного здравоохранения для мирового сообщества, поскольку во всем мире инфицировано более 500 миллионов человек. ⁵ Вероятно, эти оценки занижены; о многих случаях генитального герпеса не сообщается, поскольку люди часто не подозревают, что они инфицированы.

Демографически инфекция ВПГ-2 чаще встречается у женщин, чем у мужчин, а среди нелатиноамериканского черного населения наблюдается повышенная распространенность у обоих полов.Это различие между этническими группами сохраняется даже среди людей с одинаковым количеством сексуальных партнеров на протяжении всей жизни. ³ Большинство людей с симптомами генитального герпеса будут испытывать рецидивы инфекции в течение первого года после первичной инфекции, а средняя частота рецидивов составляет от четырех до шести эпизодов в год. ⁶

Признаки и симптомы

Подавляющее большинство людей, инфицированных вирусом ВПГ-1 или ВПГ-2, протекают бессимптомно или имеют легкие симптомы, которые остаются незамеченными или ошибочно принимаются за другое дерматологическое состояние, например вросшие волосы или прыщ . ^2,3 Более чем у 80% серопозитивных пациентов ранее не диагностировали генитальный герпес. ^3,5 Пациенты с симптомами имеют одно или несколько везикулярных поражений вокруг гениталий, прямой кишки или рта. Эти поражения обычно безболезненны, но могут разорваться, превратившись в болезненные неглубокие язвы, заживление которых занимает от 2 до 4 недель. Появление симптомов обычно называют вспышкой . ^2,3,7

До образования язвы до 20% пациентов испытывают продромальные симптомы, которые могут включать гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, увеличение лимфатических узлов, головная боль и ломота в теле. ^2,3,7 Пациент также может испытывать легкое покалывание за 48 часов до появления поражения или стреляющую боль в ягодицах, ногах или бедрах за 5 дней до этого. ⁶ Во время этих клинических эпизодов поражения или язвы половых органов развиваются после высвобождения вируса из нервных окончаний в эпителий. ⁵ Средний инкубационный период после заражения составляет 4 дня (от 2 до 12 дней). ³ До 60% инфицированных людей передают вирус бессимптомно. ⁷

Симптомы различаются между начальной и последующими вспышками.Как правило, первоначальная вспышка включает более длительные очаги поражения, усиленное выделение вируса, более серьезные локализованные симптомы и системные симптомы. ^3,5 Риск заражения ВПГ-2 коррелирует с повышенным выделением вируса. Повторяющиеся вспышки обычно короче по продолжительности и включают более легкие симптомы; однако они чаще возникают в течение первого года заражения. ³ Хотя вирус остается бездействующим на неопределенный срок, количество вспышек обычно со временем уменьшается. ^3,7 Рецидивы и бессимптомное выделение вируса менее распространены при генитальной инфекции HSV-1, чем при генитальной инфекции HSV-2. ³

Патофизиология и передача

Инфекции HSV-1 и HSV-2 являются хроническими и пожизненными. ⁴ Когда инфекция развивается, естественный иммунологический ответ человека редко бывает достаточным для ее искоренения, что приводит к латентной вирусной инфекции. ⁸ Инфекция HSV имеет пять ключевых стадий: первичная кожно-слизистая инфекция, инфекция ганглиев, латентный период, реактивация и рецидивирующая инфекция.Вирус размножается, распространяясь на соседние клетки и периферические сенсорные нервы, а латентный период развивается в ганглиях корешков сенсорных или вегетативных нервов. Не установлено, какие факторы помогают поддерживать задержку; однако, похоже, что реакция иммунной системы и факторы эмоционального и физического стресса активируют вирус. ¹

HSV представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус. ВПГ-1 и ВПГ-2 представляют собой разные серотипы ВПГ, которые родственны по антигенам. ¹ ВПГ-1 обычно передается в детстве, его серологическая распространенность составляет 90%. ⁸ HSV-1 чаще всего связан с заболеванием ротоглотки, тогда как HSV-2 обычно связан с заболеванием половых органов; однако каждый вирус способен вызывать инфекции в обеих анатомических областях. ^1,3 Как упоминалось ранее, распространенность генитального герпеса, связанного с ВПГ-1, растет, особенно среди молодых женщин и мужчин, практикующих секс с мужчинами. ⁴ Люди — единственный известный резервуар для HSV, который передается через контакт с поражениями, поверхностями слизистых оболочек, выделениями из полости рта или половых органов.Генитальный герпес может передаваться через вагинальный, анальный или оральный секс с инфицированным человеком. ^2,3

Передача часто происходит, когда инфицированный человек без видимых язв вступает в половой контакт с серонегативным партнером. У пациентов с бессимптомной инфекцией ВПГ-2 генитальное выделение ВПГ происходит в 10% дней, часто без сопутствующих симптомов. ³ Ранее считалось, что вирус HSV-2 неактивен, когда у пациента нет симптомов; однако HSV-2 может постоянно реплицироваться в небольшом количестве нейронов, что может приводить к почти непрерывному высвобождению вируса в генитальный эпителий, делая возможной инфекцию. ⁸ Инфекция ВПГ-2 легче передается от мужчин женщинам, чем от женщин мужчинам. ³

ВПГ-2 является сильным фактором риска заражения ВИЧ-1. ^3,8,9 HSV-2 способствует репликации ВИЧ в генитальной эпителиальной ткани и через генитальные язвы увеличивает риск передачи в пять раз. ⁸ Язвы, возникшие в результате герпетической инфекции, снижают защиту, которую обычно обеспечивают эти ткани, и генитальные язвы могут легко кровоточить. ³ ВПГ-2 также может ускорять прогрессирование ВИЧ-1, и считается, что высокое бремя инфекции ВПГ-2 во всем мире способствовало распространению инфекции ВИЧ-1. В свою очередь, ВИЧ-1 может увеличивать частоту выделения и количество вирусных частиц ВПГ-2 у человека с коинфекцией. ⁹

Скрининг на ВПГ

В настоящее время CDC не рекомендует рутинный скрининг на ВПГ-2 среди населения в целом. Это связано с несколькими факторами, такими как стоимость тестирования, риск ложноположительных результатов и отсутствие доказательств снижения распространения заболевания при тестировании бессимптомных пациентов.Пациенты, которым следует пройти скрининг на ВПГ-2, включают тех, чей сексуальный партнер имеет в анамнезе генитальный герпес, и тех, у кого несколько половых партнеров. ¹⁰ Культура тканей — наиболее специфичный и чувствительный метод диагностики начального эпизода генитального герпеса; однако он относительно нечувствителен при использовании на более поздних стадиях заживления язв на половых органах или во время рецидивирующих инфекций. В таких ситуациях предпочтительна вирусная культура. Хотя диагноз может быть подтвержден только лабораторными исследованиями, менее строгие диагностические критерии (например,g., везикулярные или язвенные поражения половых органов и история болезни) часто используются на практике. ¹

Лечение

Ациклические аналоги гуанозина, включая ацикловир, валацикловир и фамцикловир, являются наиболее часто используемыми вариантами лечения ВПГ-1 и ВПГ-2. Эти препараты являются конкурентными ингибиторами вирусной ДНК-полимеразы, что приводит к прекращению репликации. Рекомендуемые стратегии дозирования из рекомендаций CDC по ЗППП изложены в таблицах ТАБЛИЦЫ 1 до 3 . ¹¹ Терапия должна проводиться быстро, в идеале в течение 24–72 часов после появления симптомов. Целью терапии является не искоренение, а скорее сокращение продолжительности вышеупомянутых симптомов и улучшение качества жизни.

Хотя препараты этого класса считаются терапевтически эквивалентными, существуют фармакокинетические различия, которые могут привести к выбору одного агента над другим. ¹¹ Пероральная биодоступность ацикловира составляет приблизительно от 5% до 15% по сравнению с валацикловиром, биодоступность которого улучшена в 3-5 раз.Фамцикловир, пролекарство пенцикловира, имеет самую высокую пероральную биодоступность (примерно 77%). Эти различия приводят к необходимости сравнительно менее частого дозирования. Как класс, эти агенты хорошо переносятся, и наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, сыпь и головная боль. Наконец, из агентов, описанных ниже, только ацикловир доступен в форме для внутривенного введения, которую следует использовать при серьезных инфекциях, таких как заболевание центральной нервной системы или диссеминированное заболевание. Хотя ацикловир также доступен в формах для местного применения, местное применение не связано с клинической пользой и не рекомендуется действующими руководящими принципами.

После лечения начального эпизода пациент может выбрать хроническую супрессивную терапию вместо эпизодического подхода. Хроническая супрессивная терапия может быть наиболее подходящей для пациентов с частыми рецидивами (> 6 в год), но она также может улучшить качество жизни пациентов с меньшим количеством рецидивов. ^12,13 Эта стратегия снижает частоту рецидивов до 80%. ^14-17 Еще одно преимущество хронической супрессивной терапии — снижение передачи в серодискордантных парах. ¹⁸ Напротив, эпизодическая терапия менее затратна и может быть более подходящей для пациентов с проблемами приверженности. ¹⁹ Как и при лечении начального эпизода, все агенты считаются взаимозаменяемыми; однако некоторые данные предполагают, что фамцикловир может уступать в снижении вирусного выделения. ²⁰

Несмотря на частоту использования этих агентов в клинической практике, резистентность возникает нечасто. ^21,22 Устойчивость может развиваться по нескольким механизмам, одним из которых является вирусная недостаточность тимидинкиназы (частичная или полная).Некоторые вирусные штаммы могут иметь мутации ДНК-полимеразы, хотя это встречается гораздо реже. Устойчивость к одному из этих агентов обычно вызывает устойчивость к другим в этом классе и требует использования альтернативных препаратов, таких как фоскарнет.

Будущее терапевтическое направление

Хотя терапевтический подход мало изменился за последние 15 лет, несколько недавних исследований показали, что на горизонте могут появиться новые терапевтические и профилактические возможности. Прителивир, ингибитор геликазы HSV-2, показал многообещающие результаты в отношении снижения передачи; однако разработка этого препарата была приостановлена ​​из-за дерматологической и гематологической токсичности у животных. ²³ Гелевый состав тенофовира, другого ингибитора нуклеотидов, продемонстрировал значительную защиту от заражения HSV-2. ²⁴ Наконец, исследования вакцин продолжаются; однако на сегодняшний день большинство вакцин не смогли обеспечить стабильную эффективность. ²⁵

Консультации по профилактике

Эффективность презервативов в предотвращении передачи ВПГ-2 менее известна, чем их эффективность для профилактики ВИЧ; однако правильное и постоянное использование латексных презервативов умеренно эффективно для предотвращения передачи ВПГ-2. ^3,9 Эффективность презервативов в профилактике ограничена, так как вспышки могут возникать в районах, не покрытых презервативом. Самый эффективный способ предотвратить передачу генитального герпеса — воздерживаться от половых контактов с партнерами при наличии генитальных язв или продромальных симптомов. Консультирование имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы пациент знал, что даже если у него или нее нет симптомов, половой партнер все равно может быть инфицирован. Партнеры инфицированных людей должны знать, что, хотя использование презервативов снижает риск, они все же могут заразиться при использовании презервативов. ^3,4 Консультирование как инфицированных людей, так и их сексуальных партнеров имеет важное значение в лечении генитального герпеса. ⁴ Пациентам следует настоятельно рекомендовать информировать сексуальных партнеров об их статусе и связанном с этим риске.

Консультации должны быть сосредоточены не только на предотвращении распространения болезни, но и на психологических последствиях, связанных с генитальным герпесом. ^4,6 Рецидив генитального герпеса может быть связан с психологическими факторами, которые могут увеличивать выделение вируса из-за подавления иммунной системы.Пациенты с неустойчивым настроением, испытывающие высокий уровень эмоционального стресса и менее способные регулировать эмоциональное состояние, с большей вероятностью испытают рецидив. ⁶ Генитальный герпес ассоциируется с огромной стигматизацией, приводящей к тревоге, депрессии, вине, стыду и трудностям в установлении и поддержании отношений у инфицированных людей. ⁶ Эти психологические симптомы должны контролироваться практикующими врачами, и при выявлении таких симптомов следует проводить соответствующие вмешательства.

Заключение

Из-за высокого уровня бессимптомных инфекций, число новых случаев генитального герпеса, вероятно, будет продолжать расти; однако болезнь остается излечимой. Выявление пациентов с генитальным герпесом и лечение их хронической супрессивной терапией или эпизодической терапией является обязательным условием, поскольку лечение может предотвратить заражение другими ЗППП в будущем. Стратегии предотвращения передачи заболевания включают хроническую супрессивную терапию в дискордантных парах, практику безопасного секса и избегание половых сношений во время вспышек.

ССЫЛКИ

1. Knodel LC. Заболевания, передающиеся половым путем. В: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Фармакотерапия: патофизиологический подход . 9 изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 2014.
2. CDC. Генитальный герпес — информационный бюллетень CDC. www.cdc.gov/std/herpes/stdfact-herpes.htm. По состоянию на 28 октября 2015 г.
3. CDC. Генитальный герпес — информационный бюллетень CDC (подробный). www.cdc.gov/std/herpes/stdfact-herpes-detailed.htm. По состоянию на 28 октября 2015 г.
4.CDC. Генитальные инфекции ВПГ. www.cdc.gov/std/tg2015/herpes.htm. Доступ 28 октября 2015 г.
5. Шин Х., Ивасаки А. Создание защитного иммунитета против генитального герпеса. Trends Immunol . 2013; 34: 487-494.
6. Хорн EE, Turkheimer E, Strachan E. Психологический дистресс, эмоциональная стабильность и регуляция эмоций умеренная динамика рецидива вируса простого герпеса 2 типа. Энн Бихав Мед . 2015; 49: 187-198.
7. Ротт М.А., мэр М.Т., Удухири К.А. Диагностика и лечение язв половых органов. Ам Фам Врач . 2012; 85: 254-262.
8. Бернштейн Д.И., Беллами А.Р., Хук Е.В. III и др. Эпидемиология, клинические проявления и антительный ответ на первичную инфекцию вирусом простого герпеса типа 1 и типа 2 у молодых женщин. Clin Infect Dis . 2013; 56: 344-351.
9. Looker KJ, Magaret AS, Turner KM, et al. Глобальные оценки распространенных и случаев инфицирования вирусом простого герпеса 2 типа в 2012 г. PLoS ONE . 2015; 10: e114989.
10. CDC. Часто задаваемые вопросы о скрининге генитального герпеса.www.cdc.gov/std/herpes/screening.htm. По состоянию на 28 октября 2015 г.
11. Ворковски К.А., Болан Г.А.; CDC. Руководство по лечению болезней, передающихся половым путем, 2015. MMWR Recomm Rep . 2015; 64: 1-137.
12. Файф К.Х., Альмекиндер Дж., Офнер С. Сравнение одного года эпизодического или супрессивного лечения рецидивирующего генитального герпеса валацикловиром. Секс-трансмиссия . 2007; 34: 297-301.
13. Миллс Дж., Миндел А. Генитальные инфекции простого герпеса: некоторые терапевтические дилеммы. Секс-трансмиссия .2003; 30: 232-233.
14. Diaz-Mitoma F, Sibbald RG, Shafran SD, et al; Совместная группа по исследованию генитального герпеса с фамцикловиром. Пероральный фамцикловир для подавления рецидивирующего генитального герпеса: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. 1998; 280: 887-892.
15. Mertz GJ, Loveless MO, Levin MJ, et al; Совместная группа по исследованию генитального герпеса с фамцикловиром. Пероральный фамцикловир для подавления рецидивирующей инфекции вируса простого генитального герпеса у женщин. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Arch Intern Med . 1997; 157: 343-349.
16. Рейтано М., Тайринг С., Ланг В. и др .; Международная группа по изучению валацикловира HSV. Валацикловир для подавления рецидивирующей инфекции вируса простого генитального герпеса: крупномасштабное исследование по определению диапазона доз. J Заразить Dis . 1998; 178: 603-610.
17. Романовски Б., Марина Р. Б., Робертс Дж. Н.; Valtrex HS230017 Исследовательская группа. Предпочтение пациентами ежедневной супрессивной терапии валацикловиром по сравнению с эпизодической терапией два раза в день при рецидивирующем генитальном герпесе: рандомизированное исследование. Секс-трансмиссия . 2003; 30: 226-231.
18. Кори Л., Уолд А., Патель Р. и др. Валацикловир один раз в день для снижения риска передачи генитального герпеса. N Engl J Med . 2004; 350: 11-20.
19. Кори Л., Бодсворт Н., Миндел А. и др. Обновленная информация о коротких курсах эпизодической и профилактической терапии генитального герпеса. Герпес. 2007; 14 (приложение 1): 5A-11A.
20. Уолд А., Селке С., Уоррен Т. и др. Сравнительная эффективность фамцикловира и валацикловира для подавления рецидивирующего генитального герпеса и выделения вируса. Секс-трансмиссия . 2006; 33: 529-533.
21. Рейес М., Шайк Н.С., Грабер Дж. М. и др. Устойчивый к ацикловиру генитальный герпес среди лиц, посещающих клиники по лечению заболеваний, передающихся половым путем, и вирусов иммунодефицита человека. Arch Intern Med . 2003; 163: 76-80.
22. Danve-Szatanek C, Aymard M, Thouvenot D, et al. Сеть эпиднадзора за устойчивостью вируса простого герпеса к противовирусным препаратам: наблюдение через 3 года. Дж. Клин Микробиол . 2004; 42: 242-249.
23. Уолд А., Кори Л., Тиммлер Б. и др.Ингибитор хеликазы-примазы прителивир для инфекции HSV-2. N Engl J Med . 2014; 370: 201-210.
24. Абдул Карим С.С., Абдул Карим К., Харсани А.Б. и др. Тенофовир гель для профилактики заражения вирусом простого герпеса 2 типа. N Engl J Med . 2015; 373: 530-539.
25. Джонстон К., Келли Д.М., Уолд А. ВПГ-2: в поисках вакцины. Дж. Клин Инвест . 2011; 121: 4600-4609.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

Противовирусное лечение рецидивирующего генитального герпеса Herpes simplex genitalis

Главный редактор: C.Майкл Гибсон, магистр медицины, доктор медицины [1] Заместитель главного редактора (ы): Язан Даабул, доктор медицины; Лакшми Гопалакришнан, M.B.B.S.

Обзор

Всем пациентам, у которых развивается рецидив генитального герпеса, требуется противомикробная терапия с использованием либо супрессивной терапии (меньшая частота рецидивов), либо эпизодической терапии (меньшая продолжительность поражений). Продолжительность супрессивной терапии часто увеличивается и может продолжаться до нескольких лет. Напротив, продолжительность эпизодической терапии ограничивается несколькими днями.Пациентам с тяжелым заболеванием требуется внутривенная противомикробная терапия.

Установленная инфекция ВПГ-2

• Большинство пациентов с симптомами первого эпизода генитальной инфекции ВПГ-2 впоследствии испытывают повторные эпизоды поражения половых органов. ^[1]
• Всем пациентам, у которых развивается рецидив генитального герпеса, требуется противомикробная терапия с использованием либо супрессивной терапии (меньшая частота рецидивов), либо эпизодической терапии (меньшая продолжительность поражений).
• Лечение направлено на лечение имеющихся повреждений, но не на излечение болезни или предотвращение ее возникновения в будущем. ^[1]
• Пациентам с тяжелым заболеванием часто требуется внутривенная противомикробная терапия.

Вариант 1. Подавляющая терапия рецидивирующего генитального герпеса

• Преимущество супрессивной терапии — уменьшение частоты рецидивов. ^[1]
• Подавляющая терапия снижает риск рецидива примерно на 70–80%.
• Продолжительность терапии увеличена. Оптимальная продолжительность терапии точно не установлена:

• Подавляющая терапия с использованием ацикловира изучалась до 6 лет
• Подавляющая терапия с использованием валацикловира или фамцикловира изучалась в течение 1 года

• 1. Рецидивирующая терапия генитального герпеса ^[1]

• Предпочтительный режим: ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в день ИЛИ Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в день ИЛИ Валацикловир 1000 мг внутрь 1 раз в день в течение 7–10 дней
• Альтернативный режим: валацикловир 500 мг перорально 1 раз в день в течение 7–10 дней
• Примечание (1): фамцикловир одинаково эффективен для эпизодического лечения генитального герпеса, но менее эффективен для подавления вирусного выделения
• Примечание (2): Режим валацикловира 500 мг (альтернативный режим) может быть менее эффективным у пациентов с ≥ 10 эпизодами в год

Вариант 2: Эпизодическая терапия рецидивирующего генитального герпеса

• 1. Рецидивирующая терапия генитального герпеса ^[1]

• Предпочтительный режим: ацикловир 400 мг перорально три раза в день в течение 5 дней ИЛИ Ацикловир 800 мг перорально два раза в день в течение 5 дней ИЛИ Ацикловир 800 мг перорально три раза в день в течение 2 дней ИЛИ Фамцикловир 125 мг перорально 2 раза в день в течение 5 дней ИЛИ Фамцикловир 1000 мг перорально 2 раза в день в течение 1 дня ИЛИ Фамцикловир 500 мг перорально один раз, а затем 250 мг перорально 2 раза в день ИЛИ Валацикловир 1000 мг внутрь 1 раз в день в течение 5 дней
• Альтернативный режим: валацикловир 500 мг перорально 2 раза в день в течение 3 дней
• Примечание. Режим валацикловира 500 мг (альтернативный режим) может быть менее эффективным у пациентов с ≥ 10 эпизодами в год

Особые соображения

Тяжелая болезнь

• Тяжелый генитальный герпес часто требует внутривенной антимикробной терапии. ^[1]
• 2. Тяжелая генитальная инфекция ВПГ ^[1]

• Предпочтительный режим: ацикловир 5-10 мг / кг внутривенно каждые 8 ​​часов в течение 2-7 дней или до клинического улучшения ЗАТЕМ (ацикловир 400 мг перорально 3 раза в день в течение минимум 10 дней ИЛИ ацикловир 200 мг перорально пять раз в день в течение не менее 10 дней ИЛИ фамцикловир 250 мг перорально 3 раза в день в течение минимум 10 дней ИЛИ валацикловир 1 г перорально 2 раза в день в течение минимум 10 дней)
• Примечание. У пациентов с нарушением функции почек часто требуется корректировка дозы

ВИЧ-положительные пациенты

• Пациенты с ослабленным иммунитетом могут иметь длительные или тяжелые эпизоды генитального, перианального или орального герпеса.Поражения, вызванные ВПГ, распространены среди ВИЧ-инфицированных пациентов и могут быть тяжелыми, болезненными и атипичными.
• Выделение ВПГ увеличивается у ВИЧ-инфицированных. Хотя антиретровирусная терапия снижает тяжесть и частоту симптоматического генитального герпеса, частое субклиническое выделение все же происходит. ^[1]
• Клинические проявления генитального герпеса могут ухудшиться во время восстановления иммунитета после начала антиретровирусной терапии.
• ВИЧ-инфицированных пациентов также лечатся аналогичным образом, используя либо супрессивную, либо эпизодическую терапию, но эффективность антимикробной терапии не очень хорошо установлена. ^[1]
• Типоспецифичные серологии HSV могут быть предложены ВИЧ-положительным людям во время их первоначальной оценки, если статус инфекции неизвестен, и среди пациентов с инфекцией HSV-2 можно рассмотреть возможность применения супрессивной противовирусной терапии. ^[1]

Список литературы

Шаблон: WH Шаблон: WS

.