Posted on 03.04.2020 at. 03.04.2020 by alexxlab

Гиполипидемические средства

Лекция № 5 Тема «Гиполипидемические средства». План лекции: 1) Понятие «гиперлипидемия». Этиология и патогенез. 2) Физиологическая роль холестерина. 3) Классификация гиполипидемических средств. 4) Характеристика средств, снижающих уровень холестерина в крови. 5) Характеристика средств, снижающих уровень триглицеридов в крови. Гиполипидемические средства это средства разных химических групп, механизмов действия, понижающие уровень холестерина и триглицеридов, что способствует задержке развития атеросклероза и его обратному развитию. В результате многолетнего, хронического нарушения липидного обмена, т.е. стойкого повышения в плазме крови основных липидов: холестерина ХС и триглицеридов ТГ развивается гиперлипидемия. Это отложение жиров в стенке сосудов мозговых, коронарных, периферических. Она является причиной атеросклероза и многих сердечнососудистых заболеваний, таких как ИБС, инфаркта миокарда, энцефалопатии—хронической недостаточности мозгового кровообращения, инсультов, поражений сосудов конечностей, приводящих к болезни Рейно, трофическим язвам голени, гангрене, аневризмы аорты. Основными симптомами атеросклероза головного мозга являются головокружение, слабость, эмоциональная неустойчивость, шум в ушах, потемнение в глазах, расстройства памяти, забывчивость, расстройства эмоционально-волевой сферы, снижение обучаемости, инициативности, скорости мышления. При прогрессировании приводит к слабоумию. В разной степени выраженности гиперлипидемия встречается у 50% населения планеты. Различают наследственную (выявляют уже в детском возрасте) и приобретенную, которая возникает по причине неправильного питания (избыток потребляемых с пищей животных жиров (молоко, мясо), в растительной пище их мало), малоподвижного образа жизни (гиподинамии), курения, потребления алкоголя. На первых этапах развития заболевания достаточно выдержать специальную диету, исключающую жирную пищу, чтобы снизить уровень холестерина, нормализовать его, если эта мера неэффективна, то переходят к медикаментозной терапии. В норме содержание холестерина не должно превышать 6.21 ммоль/л или 200, 239 мг/дл. Его определяют по специальному анализу крови. Атеросклероз можно выявить с помощью ангиографии, томографии. Гиполипидемические средства используются самостоятельно и в комплексном лечении широко распространенных сердечнососудистых заболеваний, их назначают только после определения уровня холестерина триглицеридов и их носителей: липопротеинов очень низкой плотности липопротеинов низкой плотности в плазме крови, а так же после установления типа гиперлипидемии. Физиологическая роль холестерина. Холестерин и полиненасыщенные жирные кислоты это строительный материал фосфолипидов и мембраны каждой клетки организма; это исходный материал для синтеза стероидных гормонов и половых гормонов; из холестерина образуются желчные кислоты в печени, необходимые для переваривания пищи. При нарушениях липидного обмена различают первичную гиперлипедемию, которая возникает как последствие неправильного питания, гиподинамии, курения, потребления алкоголя. А так же вторичную как следствие заболеваний (сахарного диабета, нарушения функций печени, гипотиреоза) или от приема лекарственных средств: бета- адреноблокаторов, диуретиков. Все гиполипидемические средства делят на 2 большие группы: влияющие на обмен холестерина и влияющие на обмен триглицеридов. Классификация 1.Средства, влияющие на обмен холестерина А)Секвестранты желчных кислот: Холестирамин «Квестран», Колестипол «Холестид», Полиспонин Б)Статины (ингибиторы редуктазы): Ловастатин «Мевакор», Симвастатин «Зокор», «Симгал», «Вазилип», Аторвастатин «Липримар», «Атомакс», «Тулип», «Торвакард», «Аторис», Правастатин «Липостат», Флувастатин «Лескол», Розувастатин «Мертенил», «Крестор» В)Антиоксиданты: Пробукол «Фенбутол», Витамин Е «Токоферол», Витамин А «Ретинол», Бета – каротин и др. 2.Средства, влияющие на обмен ТГ А)Фибраты:Клофибрат «Атромид», Безафибрат «Безалип», Фенофибрат «Липантил», Ципрофибрат «Липанор», Гемфиброзил «Иполипид» Б)Никотиновая кислота и её препараты: Никотиновая кислота «Ниацин», «Эндурацин», Оципимакс «Ольбетам» В)Ненасыщенные жирные кислоты: Рыбий жир «Максена», Липостабил, Линетол, Меристерол, БАДы, содержащие ПНЖК «Омега-3», «Омегатрин», «Атероблок», «Янтарная капля» и др. Ненасыщенные жирные кислоты и антиоксиданты не имеют самостоятельного значения и применяются для профилактики или в комплексе с терапевтическими средствами для лечения гиперлипидемии. Остальные препараты применяются для лечения гиперлипедемии различных типов длительно, годами, они составляют основу лечения, когда диета не оказывает должного эффекта. Обязательно необходимо исключить из жизни больного факторы риска: курение, алкоголь, гиподинамию, злоупотребление жирной пищей. 1.Влияющие на уровень холестерина. А.) секвестранты. Холестирамин и Колестипол это энтеросорбенты, которые секвестируют желчные кислоты т.е. прочно связывают анионные группы желчных кислот в недиссоциирующие комплексы (за счет своих четвертичных аммониевых радикалов), при этом сорбируют и некоторое количество эфиров ХС из пищи. Все это выводится с калом. Сами препараты не растворимы в воде и не реабсорбируются из кишечника. Механизм действия: сорбируют и выводят избыток желчных кислот из кругооборота печень/кишечник. Желчные кислоты поступают из печени в верхний отдел тонкого кишечника, где эмульгируют жиры, затем реабсорбируются до 97% и поступают в кровь. Секвестранты выводят значительное количество желчных кислот и холестерин из организма, образуется их дефицит. После чего включаются ЛПВП, которые начинают сорбировать ЛПНП и ЛПОНП из тканей в 1-ю очередь из сосудистой стенки в печень для образования и восполнения дефицита желчных кислот. Печень усиленно секретирует холестерин, который полностью расходуется на образование желчных кислот; и экстрактирует носителей холестерина. ЛПНП и ЛПОНП из плазмы, понижая их выработку. Лечебный эффект проявляется на 30-40 день от начала приема, уровень холестерина и ЛПНП снижается на 15-30%, уровень ТГ не меняется. Безопасность этих препаратов при длительном приеме доказана, но переносятся они плохо, самостоятельно они не используются, а применяются в комбинации с другими средствами. Б). Статины -ингибиторы синтеза холестерина. В настоящее время это наиболее эффективные и надежные средства для лечения гиперлипидемии. Первые препараты- статины были синтезированы в 1987г. Механизм действия: ингибируют фермент а-редуктазу и тормозят синтез холестерин а в печени на ранней стадии образования мевалоновой кислоты—предшественник холестерина (после нее следует еще 20 стадий образования холестерина). В результате печень теряет до 60% холестерина, что ведет к недостатку образования желчных кислот, при таком дефиците желчных кислот почти весь холестерин извлекается из тканей и эндотелия сосудов т.е. атеросклеротические изменения подвергаются обратному развитию. При этом повышается содержание ЛПВП, которые извлекают и переносят холестерин в печень. Печень не образует и не выпускает в кровь, а наоборот поглощает ЛПОНП и ЛПНП. Важно, что статины не блокируют синтез холестерин в коре надпочечников, в половых железах и в ЦНС. Симвастатин, Ловастатин, Правостатин это природные соединения, продуцируются определенного вида грибами. Ловастатин и Симвастатин это пролекарства, метаболизируются в печени до активного метаболита. Т.к. холестерин синтезируется ночью, статины принимают вечером во время еды, при приеме натощак они всасываются плохо. Эффективны в малых дозах — 5-10мг в сутки, хорошо переносятся, стабильный лечебный эффект достигается через 4-6 недель, уровень общего холестерина и депонированного в ЛПНП и ЛПОНП снижается на 30-40%, понижается их синтез, уровень ЛПВП повышается на 5-10%. При лечении статинами замедляется развитие ИБС, атеросклероз сосудов подвергается обратному развитию, снижается частота коронарной смертности и общей смертности от ССЗ на 30%. Хорошо переносятся при длительном применении. Побочные эффекты редки: миопатия-боль в скелетных мышцах-икрах, бедрах, проходят после отмены препаратов. В. Антиоксиданты. При окислении ЛП клеточных мембран (состоят из эфиров холестерина и триглицеридов), к ним вырабатываются антитела, образуется комплекс антитело-антиген, который осаждается в эндотелии сосудов, куда активно оседает холестерин. Антиоксиданты, нейтрализуя свободные радикалы, предотвращают накопление холестерина и применяются в комплексе с другими средствами при гиперлипидемии и для профилактики атеросклероза. Самостоятельной роли в лечении не имеют. С этой целью применяют высокие дозы в. Е, С, В6, А, селена. Пробукол «Фенбутол» таблетки, не только тормозит перекисное окисление липидной мембраны, он регулирует липидный обмен—уменьшает захват ЛПНП клетками интимы сосудов, понижает уровень холестерина на 10-15%, эффективен при глубоких генетических нарушениях липидного обмена, когда статины неэффективны. Хорошо переносится, назначают внутрь по 0.5 2 раза в день во время еды, лечебный эффект развивается через 1-2 месяца. Побочные эффекты редки, тошнота, диспепсия, потеря аппетита, боли в эпигастрии, диарея, замедляет проведение импульсов в проводящей системе сердца. Противопоказания: блокады проводящей системы. 2.Средства, влияющие на обмен триглицеридов. Триглицериды это составляющая основа ЛПОНП, которые образуются в эпителии тонкого кишечника и поступают в кровь. Их нормальная С%—250мг/дл—2.3 ммоль/л. При патологиях уровень в триглицеридов возрастает до 10тыс мг/дл, что проявляется острым панкреатитом, образуются ксантомы—«взрывающиеся» жировые узлы в коже, в сухожилиях, мышцах. А). Фибраты: Клофибрат «Мисклерон», «Атромид». Синтезирован в 1980г. Вызывает много побочных эффектов. Более новые фибраты лучше переносятся, это: Безафибрат «Базилип», Фенофибрат «Липантил», Ципрофибрат «Липанор», Гемфиброзил «Иполипид». Механизм действия: повышают активность фермента липопротеинлипазы в капиллярах и ускоряют катаболизм триглицеридов в ЛПОНП. Концентрация в крови снижается на 40-50%, уровень холестерина на 5-15%, уровень ЛПВП повышается. Прменяют при повышенном уровне триглицеридов в плазме крови и в сочетании со статинами. В результате усиления распада в печени ЛПОНП и снижения их синтеза в гепатоцитах, повышается количество холестерина и триглицеридов, усиливается их использование на синтез желчных кислот и усиливается их выход из печени, что может спровоцировать образование желчных камней. Обычно хорошо переносятся, но могут вызывать тошноту, боли в эпигастрии, аллергические реакции в виде кожного зуда, крапивницы. Противопоказания: желчекаменная болезнь. Б. Никотиновая кислотата «Ниацин», «Эндурацин». Это универсальное профилактическое средство, эффективное при всех формах гиперлипидемий. При систематическом приеме понижает уровень триглицеридов на 20-30%, холестерина на 10-20% в сочетании с диетой и сегодня считается средством №1 при начальных стадиях гиперлипидемии, если у больного нет противопоказаний к ней. К тому же это самое дешевое средство и хорошо сочетается с другими гиполипидемическими средствами. Механизм действия многогранный, в больших дозах ингибирует липолиз в жировой ткани, понижает синтез в печени ЛПОНП и ЛПНП, повышает активность липопротеинлипазы, которая расщепляет триглицериды. При длительном приеме увеличивает количество ЛПВП, в связи с чем, усиливается отбор холестерина из стенки сосудов и перенос его в печень для образования желчных кислот. Кроме того, никотиновая кислота понижает агрегацию тромбоцитов, активирует фибринолиз. Она низко токсична, но плохо переносится многими больными т.к. расширяет поверхностные сосуды кожи, вызывает покраснение верхней части туловища, чувство жара, зуд, сыпь на коже, т.к. высвобождает простагландины из клеток мелких сосудов кожи. Это предотвращают предварительным приемом Аспирина в малой дозе—0.125, 0.25 за 30 мин до приема никотиновой кислоты или ибупрофена 1таблетку 1 раз в день. При повышенном уровне триглицеридов принимают по 1.5-3.5 г 2-3 раза в день во время еды. Лечение начинают с малых доз, постепенно повышая дозу до 6.5 г. При длительном приеме сосудорасширяющий эффект частично снижается. В. Ненасыщенные жирные кислоты: Олеиновая, Линолевая, Линоленовая, Арахидоновая. Их называют незаменимыми Рыбий жир в капсулах «Максена», «Омега-3». Арахидоновая кислотата образуется в организме из линоленовой и используется как и др. кислоты как строительный материал для фосфолипидов и клеточных мембран; как материал для синтеза всей гаммы регуляторных простагландинов; ПНЖК поддерживают полупроницаемость липидных мембран клеток всего организма, функционирование белковых, ионных, каналов, рецепторов, понижают ломкость микрососудов и ослабляют перенасыщение клеток триглицеридами и холестерином. В организм незаменимые кислоты поступают с пищей (растительные масла: льняное, хлопковое, оливковое, меньше в подсолнечном, жир морских рыб—трески, сельди, горбуши). Применяются при лечении гиперлипидемий и атеросклероза назначают только в комплексе с др. средствами, самостоятельного лечебного значения не имеют. Как обязательный компонент диеты больного атеросклерозом и для профилактики у здоровых людей отложений холестерина, как пищевая добавка. Меристерол это растительный препарат, содержащий комплекс полиненасыщенных жирных кислот, его назначают при любом типе гиперлипидемий, он понижает уровень триглицеридов и ЛПНП, понижает агрегацию тромбоцитов, укрепляет стенки капилляров, усиливает выделение холестерина с желчью и тормозит его всасывание в кишечнике. Липостабил, содержит комплекс незаменимых кислот и витамины РР, В6. Хорошо переносится, назначают по 1-2 капсуле 3 раза вдень и в/в медленно по 10-20 мл. Применяют в комплексе с др. препаратами при разных видах гиперлипидемий и при нарушении коронарного, церебрального, периферического кровообращения Контрольные вопросы для закрепления: 1.Какие заболевания развиваются как следствие повышенного уровня холестерина в крови? 2.Каким способом можно снизить уровень холестерина в крови, не прибегая к медикаментозному лечению? Почему это возможно? 3.В какое время необходимо принимать препарат «Зокор» и почему? 4.Какую роль в организме выполняют ЛПВП? Рекомендуемая литература: Обязательная: 1. Фармакология с рецептурой : учебник для медицинских и фармацевтических училищ и колледжей / под ред. В. М. Виноградова. — 5-е изд., испр. — СПб. : СпецЛит, 2009. — 864 с. : ил. 2. Фармакология с общей рецептурой : учеб. / В. В. Майский, Р. Н. Аляутдин. — 3-е изд., доп. и перераб. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 240 с. : 26 ил. 3. Фармакология с общей рецептурой : учебник / Д. А. Харкевич. — 3-е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 464 с. : ил. Дополнительная: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-16-е изд., перераб., испр. И доп.-М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.-1216с. 2. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. — 4-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 832 с. : ил. 3. Фармакология / Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. — 4-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 832 с. : ил. 4. Фармакология: учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 400 с. 5. Фармакология : учебник. — 10-е изд., испр., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.: ил. 6. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учебное пособие / Д. А. Харкевич, Е. Ю. Лемина, В. П. Фисенко, О. Н. Чичен ков, В. В. Чурюканов, В. А. Шорр ; под ред. Д. А. Харкевича. — 5-е изд., испр. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 488 с.: ил. 7. Фармакология : руководство к лабораторным занятиям : учеб. пособие / Р.Н. Аляутдин, Т.А. Зацепилова, Б.К. Романов, В.Н. Чубарев. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 400 с. : ил. 8. Основы фармакологии : учебник. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с. : ил. Интернет-ресурсы: 1.Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента (Электронный ресурс) URL: http://www.rlsnet.ru/book Pharmacology.htm Электронные ресурсы: 1.Электронная библиотека по дисциплине. Лекция по теме: «Гиполипидемические средства». Поделитесь с Вашими друзьями:

Гиполипидемические препараты — показания, противопоказания, механизм действия, побочные эффекты

К гиполипидемическим препаратам относятся секвестранты желчных кислот (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота (ниацин), статины (ловастатин, симвастатин и др.), фибраты (гемфиброзил, ципрофибрат) и пробукол.
При выраженном повышении уровня холестерина, особенно холестерина ЛПНП, эффективны секвестранты желчных кислот или статины. При повышении уровня триглицеридов или при комбинированной гиперлипидемии (одновременном повышении холестерина и триглицеридов) эффективно применение фибратов и никотиновой кислоты. Роль пробукола в лечении гиперлипидемий изучена недостаточно.

 

Наиболее эффективными препаратами для снижения уровня холестерина являются статины. Статины редко вызывают нежелательные побочные эффекты и очень хорошо переносятся больными. Безопасность статинов доказана во многих крупных контролируемых исследованиях. Самое главное, что статины существенно снижают риск осложнений и смертность при сердечно-сосудистых заболеваниях, вызванных атеросклерозом. Недостаток у статинов только один — очень дорого стоят. Ведь лечение нарушений липидного обмена и атеросклероза всегда является пожизненным. Никаких «курсов» не существует.

Кроме статинов очень эффективно применение и некоторых других препаратов, например никотиновой кислоты, которая существенно снижает уровень как холестерина, так и триглицеридов. Но у никотиновой кислоты очень много побочных эффектов, поскольку ее приходится принимать в больших дозах — не менее чем 3 г/сут. Напомним, что никотиновая кислота — это витамин РР, который выпускается в виде таблеток по 50 мг. Для эффективного лечения необходим ежедневный прием 60 таблеток. Самым частым побочным эффектом является покраснение кожи и ощущение жара. К более серьезным относятся нарушение функции печени, образование язв в желудочно-кишечном тракте и даже кровотечения. Покраснение кожи и ощущение жара можно уменьшить с помощью предварительного приема аспирина и употребления никотиновой кислоты во время еды. Более удобно использование пролонгированного препарата никотиновой кислоты эндурацина. Эндурацин принимают в дозе 1,5-2 г/сут. Лечение начинают с 0,5 г/сут и постепенно увеличивают дозу. Однако безопасность приема эндурацина полностью не установлена. По крайней мере, Международное общество по атеросклерозу рекомендовало избегать назначения препаратов никотиновой кислоты пролонгированного действия.

Известно, что снижение уровня холестерина с помощью диеты или гиполипидемических препаратов приводит к уменьшению частоты осложнений и снижению смертности у больных ИБС. Установлено также, что при этом происходит замедление прогрессирования и даже «регрессия» атеросклеротических поражений сосудов (уменьшение стенозирования!). Однако до внедрения в клиническую практику статинов возможности гиполипидемической терапии были ограничены вследствие частого возникновения выраженных побочных эффектов или сравнительно низкой гиполипидемической эффективности препаратов. И только после появления статинов были отмечены очень высокая гиполипидемическая эффективность в сочетании с минимальной частотой побочных эффектов и снижением общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и смертности у больных ИБС. Кроме этого на фоне приема статинов наблюдается снижение частоты возникновения острых коронарных синдромов (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда). Уменьшение частоты возникновения острых коронарных синдромов под влиянием гиполипидемической терапии объясняют стабилизацией нестабильных («ранимых») атеросклеротических бляшек (которые наиболее подвержены разрывам с последующим тромбированием коронарных артерий).

В Скандинавском исследовании влияния симвастатина (зокор) на выживаемость больных коронарной болезнью сердца, известном под аббревиатурой 4S (SSSS), впервые было продемонстрировано выраженное достоверное снижение не только коронарной смертности (смертность от ИБС), но и общей смертности под влиянием приема гиполипидемического препарата, в данном случае симвастатина. Было отмечено снижение общей смертности (так называемой смертности «от всех причин») на 30 %. Снижение коронарной смертности составило 42 %. Кроме этого наблюдалось достоверное снижение частоты основных осложнений ИБС и любых осложнений атеросклероза, а также уменьшение необходимости в проведении операций реваскуляризации миокарда. При этом частота случаев «некоронарной» смерти была одинаковой в группе симвастатина и в контрольной группе. В другом исследовании (AVEPT) прием аторвастатина был не менее эффективным в снижении частоты ишемических осложнений и смертности, чем проведение коронароангиопластики и стентирования.

Таким образом, в настоящее время существуют достаточно убедительные основания для назначения статинов больным ИБС, имеющим повышенный уровень холестерина. Имеются данные, что применение статинов улучшает клиническое течение и прогноз у всех больных ИБС, даже при нормальных уровнях холестерина ЛПНП (исследования CARE и LIPID). Более того, в исследовании M1RACL показано, что назначение статинов (аторвастатина) начиная с первых дней госпитализации по поводу ОКС приводит к снижению смертности, частоты инфаркта миокарда и повторной ИМ.
В последнее время все большее значение придают противовоспалительному эффекту статинов, положительному влиянию на агрегацию тромбоцитов, нормализующему влиянию на сосудистый тонус. Перечисленные «нелипидные» эффекты статинов способствуют предотвращению повреждения «ранимых» атеросклеротических бляшек и ускорению заживления уже осложнившихся бляшек.

 

 

Таблица 11
Гиполипидемические препараты

Препарат	Суточная доза	Частота приема в сутки
Холестирамин (квестран)	8-24 г/сут	2-3 раза
Никотиновая кислота(ниацин)	3,0-4,5 г/суг	3 раза(начиная со 100 мг во время еды)
Ловастатин (мевакор, медостатин)	20-80 мг/суг	1-2 раза
Симвастатин (зокор)	10-40 мг/сут	1 раз
Правастатин (липостат)	40-80 мг/сут	1 раз
Флувастатин (лескол)	10-40 мг/сут	1 раз
Аторвастатин (липикор)	10-80 мг/сут	1 раз
Гемфиброзил (гевилон)	0,9-1,2 г/сут	2 раза
Ципрофибрат (липанор)	100 мг/сут	1 раз
Пробукол	1 г/суг	2 раза

Гиполипидемическая терапия: основы, возможности, рекомендации » CardioПланета

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), уверенно лидирующая среди причин летальных исходов (до 51%) преимущественно обусловлена атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

С целью выявления факторов риска ССЗ в соответствии с российскими рекомендациями [1] предлагается проводить скрининговые мероприятия у всех мужчин старше 40 и у всех женщин старше 50 лет (табл. 1). 

У пациентов, у которых при первичном обследовании выявлен повышенный уровень общего холестерина (ОХС), необходимо определить развернутый липидный профиль, полученные результаты позволят практикующему врачу получить представление о типе гиперлипидемии у конкретного пациента. 

Возникновению и развитию атеросклероза может способствовать любая гиперлипидемия (табл. 2). 

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) позволяет врачу определить риск развития атеросклероза в зависимости от типа гиперлипидемии. Типы IIа, IIb и III являются «атерогенными», а I, IV и V типы «относительно атерогенными».

В липидной части Фрамингемского проспективного эпидемиологического исследования (США), проведение которого началось более 60 лет назад, были определены оптимальные уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), ОХС, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) как основных липидных факторов риска нефатальных и фатальных кардиоваскулярных исходов атеросклероза. 

В понятие «оптимальных, целевых» значений липидных профилей крови были включены их диапазоны, ассоциированные с минимальными уровнями заболеваемости и смертности в когорте, наблюдаемой несколько десятилетий (табл. 3). 

Существует прямая корреляция между уровнем ХС и ХС ЛПНП в крови и сердечно-сосудистой смертностью. Именно поэтому главной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ХС. 

Показано, что относительный риск ССЗ в меньшей степени, чем уровень ХС ЛПНП связан также со значениями триглицеридов (ТГ) крови; при их содержании более 150–250 мг/дл (4,0–6,5 ммоль/л) риск сердечно-сосудистых событий увеличивается в 1,5–2 раза.

---

Терапевтическая стратегия

Лечение дислипидемии – часть комплексных мероприятий, которые должны быть направлены на коррекцию других факторов риска ССЗ: прекращение курения, контроль артериального давления (АД), повышение физической активности, соблюдение диеты, лечение ожирения (табл. 4).

---

Фармакотерапия

Медикаментозная профилактика ССЗ проводится обычно дополнительно к максимально возможным немедикаментозным мероприятиям. Как правило, под медикаментозной профилактикой понимают гиполипидемическую, антиагрегантную и антикоагулянтную, гипотензивную, антиишемическую и гипогликемическую терапию.

---

Гиполипидемическая терапия

К препаратам, нормализующим липидный обмен, относятся ингибиторы гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы; статины), ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб), фибраты, никотиновая кислота (ниацин), секвестранты желчных кислот, ω3-ПНЖК.

---

Статины

Статины (ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы) – наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, радикально изменившая подход к первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и других атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства (табл. 7). 

В Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2015 г. обозначены только 2 препарата из довольно многочисленной группы статинов: аторвастатин и симвастатин [2]. 

По мнению кардиологов и клинических фармакологов, выбор именно этих препаратов абсолютно объективен и опирается прежде всего на их эффективность, доказательную базу, доступность для пациентов. 

На основе результатов крупных рандомизированных исследований во многих современных медицинских рекомендациях существенно расширены показания к назначению статинов для первичной и вторичной профилактики ССЗ.  Если ранее лечение статинами рекомендовалось начинать только при гиперлипидемии на фоне неудовлетворительного эффекта длительной (4–6 мес) диетотерапии, то в настоящее время статины во многих случаях следует рекомендовать сразу, по результатам первого клинико-лабораторного обследования.

---

Предупреждения

Учитывая возможные тяжелые последствия неправильной тактики гиполипидемической терапии, необходимо помнить о противопоказаниях к назначению аторвастатина, а также о случаях, требующих особой осторожности. 

К абсолютным противопоказаниям относятся активные заболевания печени (при стойком повышении печеночных ферментов), беременность и кормление грудью. 

Особая осторожность требуется у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или пациентов, часто принимающих алкоголь. 

• При повышении активности трансаминаз печени более трех значений верхнего предела нормы (ВПН) необходимо повторить анализ крови еще раз. 

Важно исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя накануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие первичные и вторичные заболевания печени. 

• Причиной повышения активности КФК могут служить повреждения скелетной мускулатуры:
• интенсивная физическая нагрузка накануне,
• внутримышечные инъекции,
• полимиозит,
• мышечные дистрофии,
• травмы, операции,
• поражения миокарда (ИМ, миокардит),
• гипотиреоз,
• застойная сердечная недостаточность.
• Повышение активности ACT и АЛТ связано с дозой препарата: чем она выше, тем выше вероятность повышения печеночных ферментов. Однако даже при назначении высоких доз это осложнение развивается сравнительно редко (менее 2% случаев). 

• По данным крупного метаанализа, повышение уровня трансаминаз более трех ВПН при терапии статинами сравнимо с плацебо и составляет менее 0,1%.

  ---

Источники:

1. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза». 5-й пересмотр. М., 2012.
2. Распоряжение Правительства РФ от 30.12.2014 г. № 2782-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2015 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
3. Гиполипидемическая терапия: основы, возможности, рекомендации. Справочник поликлинического врача. 2015; 02: 14-16.

IXлеч. Классификация гиполипидемических средств

1. По действию ЛВ на различные точки липидного обмена

1. Средства, уменьшающие всасывание холестерина

А) Энтересорбенты

Б) Сиквестранты желчных кислот — препараты смол, стерины растений

2. Средства, уменьшающие синтез холестерина и ТГ в печени

А) Статины, фибраты, никотинаты, антиоксиданты

3. Ускоряющие катаболизм и выведение холестерина

А) Препараты полинасыщенных жирных кислот, препараты йода

4. Разные препараты

А) Ангиопротекторы — средства, нормализующие функцию сосудов

Б) Гепариноиды

В) Поливитаминные средства

2) По химическому строению

1. Ингибиторы ГМК-КОА-редуктазы (гидроксиметилгутарилкоанзим А -редуктазы) (СТАТИНЫ)

Ингибируя данный фермент статины, ингибируют синтез холестерина в гепатоцитах.

1. Ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике (с 2004 года) – эзетимиб

2. Сексестранты желчных кислот (ионобменные смолы)

3. Производные фиброидной кислоты(фибраты)

4. Никотиновая кислота (ниацин — витамин РР)

5. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

6. Разные

6

IX. Классификация противоопухолевых средств.

По происхождению

1. Синтетические противоопухолевые средства

А) алкилирирующие средства

Б) антиметаболиты

В) разные

2. Средства растительного происхождения

3. Антибиотики

4. Препараты витаминов

5. Гормональные и антигормональные препараты

6. Ферментные и антиферментные препараты

7. Радиоактивные изотопы

8. Стимуляторы противоопухолевого иммунитета

Синтетические противоопухолевые средства

Классификация

1.Алкилирующие средства — угнетают синтез ДНК

А) Производные хлорэтиламина — хлоранбуцин, циклофосфамид, мелфолан(сарколизин)

Б) Производные этиленимина — тиотепа(тиотеф)

В) Производные сульфоновых кислот — бусульфан(миоелосан)

Г) Производные нитрозомочевины — гидроксикарбамид, ломустин, кармистин

Д) Соединения платины — карбоплатин, цисплатин

2. Антиметаболиты

А) Аналоги фолиевой кислоты — метотрексан

Б) Аналоги пурина — меркаптопурин

В) Аналоги пиримидина — фторурацил, фторафур

3. Разные синтетические средства

Триазены — дакарбазин, про арбазин (натулан)

Средства растительного происхождения (кариокластические средства)

Вызывают угнетение митоза в метафазе.

Классификация

1. Алкалоиды барвинка розового — винкристин, винбластин

2. Алкалоиды безвременника великолепного — колхамин, колхицин

3. Препараты тиса тихокеанского — таксол, такостер

4. Препараты подофилла — подофиллин, этопозид

5. Препараты чаги – бефунгин(является средством народной медицины, не действенно против опухолей)

6. Препарты чистотелла, омелы — экстракт чистотела, пленозол

7

IX. Классификация препаратов половых гормонов и их антагонистов.

1. Препараты женских половых гормонов

А) Эстрогены (страдиола дипропионат)

Б) Гестагены(прогестерон)

2) Препараты женских половых гормонов

-андрогены(тестостерона пропинонат)

-анаболические стероиды (нандролон)

3) Антагонисты женских половых гормонов

А) Антиэстрогены (кломифен)

Б) Антигестагены(мефепирстон)

4) Антагонисты рецепторов андрогенов(флутамид)

8

IX.Показания к применению глюкокортикостероидов, возможные осложнения.

Применение:

При назначении необходимо учитывать циркадный ритм выработки ГК в организме: 2/3 суточной дозы вводят в 7-8 часов утра и 1/3 – в 14-15 часов.

1. В качестве средств заместительной терапии при хронической и острой надпочечниковой недостаточности.

2. Для уменьшения секреции АКТГ в гипофизе и андрогенов надпочечниками при адреногенитальном синдроме у детей (врожденная дисфункция коры надпочечников).

3. При тяжелых состояниях – шоке, сепсисе, гипоксии, отеке мозга, гипогликемической коме, при укусах змей и насекомых.

4. При синдроме дыхательных расстройств у новорожденных, связанных с недостаточным синтезом сурфактанта у недоношенных детей.

5. При тяжелых воспалительных и аллергических заболеваниях.

6. При аутоиммунных патологиях.

7. При тяжелой бронхиальной астме.

8. При остром лейкозе, лимфоме, миеломе.

9. При гипервитаминозе витаминов Д и А.

Побочные эффекты:

• Атрофия коры надпочечников и синдром отмены.

• Остеопороз (переломы).

• Ульцерогенный эффект – «немые язвы».

• Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям в результате угнетения иммунитета (стафилококки, грамотрицательные кишечные инфекции, грибки).

• Стероидная гипертония.

• Экзогенный синдром Иценко-Кушинга.

• Стероидный диабет.

• Тератогенный эффект.

• Угнетение роста детей, миодистрофии.

9

Гиполипидемические средства. Классификация. Механизм действия и сравнительная характеристика отдельных групп препаратов. Применение и побочные эффекты.

⇐ ПредыдущаяСтр 10 из 28Следующая ⇒

Антиатеросклеротические –

средства, препятствующие образованию атеросклеротической бляшки.

Они воздействуют на три компонента образования атеросклеротической бляшки:

-повреждение сосудистой стенки,

-тромбоциты и другие элементы тромбообразования,

-липопротеиды.

Противоатеросклеротические мероприятия, включают:

— бедную холестерином диету, борьбу с курением, ожирением, употреблением

-алкоголя,

-использование гипотензивных средств

(так как артериальная гипертония является фактором риска)

-использование гиполипидемических препаратов.

Гиполипидемические –

средства, регулирующие повышенный уровень липидов (липопротеидов) крови.

Это основная группа антиатеросклеротических средств.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

1.Основные антиатеросклеротические средства

1) Статины (ингибиторы ГМГ-КоА* редуктазы)*редуктаза кофермента А

ЛОВАСТАТИН=МЕВАКОР

СИМВАСТАТИН=ЗОКОР

ПРАВАСТАТИН=ЛИПОСТАТ

ФЛУВАСТАТИН=ЛЕСКОЛ

АТОРВАСТАТИН

ЦЕРИВАСТАТИН

2) Никотиновая кислота и ее производные

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

АЦИПИМОКС

3) Секвестранты желчных кислот

ХОЛЕСТИРАМИН=КВЕСТРАН

КОЛЕСТИПОЛ=КОЛЕСТИД

2.Прочие

1) Фибраты

КЛОФИБРАТ=МИСКЛЕРОН

ГЕМФИБРОЗИЛ=ЛОПИД

БЕЗАФИБРАТ=БЕЗАМИДИН

ЦИПРОФИБРАТ=ЛИПАНОР

ФЕНОФИБРАТ=ЛИПАНТИЛ

2) Антиоксиданты липопротеидов

ПРОБУКОЛ

3.Вспомогательные

1)Препараты эссенциальных фосфолипидов

ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

ЛИПОСТАБИЛ

2)Эстрогены

ЭСТРАДИОЛ

Механизм действия

Атеросклероз обусловлен нарушениями липидного обмена.

Большинство липидов плазмы (триглицериды, фосфолипиды, холестерин)

находятся в связанной с белками форме (липопротеиды).

Исключение – свободные жирные кислоты.

Липиды попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липопротеидами.

Среди липопротеидов различают 4 класса соединений:

-хиломикроны,

-липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП),

-липопротеиды низкой плотности (ЛНП),

-липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Атерогенными классами являются ЛПНП, образующиеся из ЛПОНП.

Большая часть холестерина сыворотки содержится в ЛПНП.

Антиатерогенными – ЛПВП.

ЛПВП содержат холестерин, который они «забирают» из тканей.

 

Гиперхолестеринемия – ведущий фактор риска развития ИБС.

ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

1. Первичные (или генетически обусловленные).

2. Вторичные: при гипертироидизме (повышение уровня ЛПНП)

при нефротическом синдроме (повышение продукции ЛПОНП)

при диспротеинемиях (связывание антител с ЛПНП и их задержка в плазме)

при обструктивных заболеваниях печени

при приеме тиазидных диуретиков

При повышенном содержании холестерина в крови

-нарушается нормальная функция эндотелия,

-нарушается выработка эндотелием эндотелийрелаксирующих факторов,

-нарушается процесс нормального сокращения/расслабления гладких мышц

При этом отмечается парадоксальная реакция сосуда на ацетилхолин –

сокращение гладких мышц.

В норме сосуд отвечает релаксацией.

Возможно этот механизм – в основе вазоспастической формы стенокардии.

При высоком уровнеЛПНП кровоток

-теряет физиологический характер,

-становится прерывистым

При высоком уровне холестерина в мембранах эритроцитов

-увеличивается размер эритроцитов,

-ухудшается деформируемость,

-возрастает агрегация

При этом возникают микротромбы в узких местах сосудистого русла,

нарушается поступление кислорода в кардиомиоциты.

 

Уровень общего холестерина в плазме

в норме не выше 5,2 ммоль/л

легкая гиперхолестеринемия 5,2 – 6,4 ммоль/л

умеренная гиперхолестеринемия 6,5 – 7,8 ммоль/л

высокая гиперхолестеринемия выше 7,8 ммоль/л

Уровень холестерина в ЛПНП

в норме не выше 3,4 ммоль/л

погранично-высокий 3,4 – 4,2 ммоль/л

высокий выше 4,2 ммоль/л

 

Повышение уровня холестерина в плазме крови на 1% во много раз увеличивает риск возникновения ИБС и других проявлений атеросклероза.

Применение

В сочетании с препаратами для лечения ИБС (не для монотерапии).

Два подхода:

1. Снижение холестерина в ЛПНП до нормальных значений

(разные у больных с ИБС и без ИБС).

2. Снижение холестерина в ЛПНП на 25%.

СТАТИНЫ

Обратимо ингибируют ГМГ-КоА редуктазу.

Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.

Таким образом, статины тормозят синтез холестерина в печени и кишечнике, то есть

уменьшаются внутриклеточные запасы холестерина.

Снижение синтеза холестерина в клетках печени требует увеличения потребления его из крови.

Он доставляется в составе ЛПНП.

Включается механизм увеличения количества рецепторов для ЛПНП.

В результате ускоряется удаление холестерина из плазмы.

Снижается содержание холестерина и ЛПНП.

Ловастатин

Получен из грибка Aspergillus terreus.

Симвастатин и правастатин

Химические производные ловастатина

Все препараты имеют гидронафталеновое кольцо,

которое вступает во взаимодействие с КоА на месте, предназначенном для редуктазы КоА.

Ловастатин и симвастатин — неактивные лактоны, которые сначала гидролизуются.

Флувастатин

По химической структуре похож на КоА.

Показания — гиперхолесетринемия. Назначают с вечерним приемом пищи.

Противопоказания:

Беременность, заболевания печени, гиперчувствительность к статинам.

Побочные эффекты:

Гепатотоксичность, миопатия, бессонница, гиперчувствительность.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

Тормозят секрецию печенью ЛПОНП и ЛПНП, образующихся из них.

Опосредованно за счет воздействия препарата на синтез триглицеридов, которые

должны включатся в ЛПОН. При этом увеличивается уровень ЛПВП.

Препарат тормозит активность цАМФ, являющийся активатором триглицеридной липазы, вследствие этого угнетается липолиз.

Уменьшается высвобождение свободных жирных кислот в жировой ткани, и в печени.

В печени понижается образование триглицернидов и включение их в ЛПОНП.

В связи с тем, что из ЛПОНП образуются ЛПНП, то уменьшается и их образование.

Применение

Кристаллический порошок никотиновой кислоты — недлительное действие, побочные эффекты.

Пролонгированные формы: в капсулах с напонителем в виде соединения с полигелем.

Необходимо обеспечить медленное высвобождение в желудке, так как никотиновая кислота стимулирует высвобождение простагландинов.

Показания: гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией.

Противопоказания: тяжелая гипретония, подагра, сахарный диабет, беременность.

Побочные эффекты:

-покраснение кожи, головокружение, сердцебиение (связаны с активацией простагландинов)

-нарушение толерантности к углеводам

-повышение уровня мочевой кислоты в крови

Аципимокс — синтетическое производное никотиновой кислоты.

Отличие — повышение толерантности к углеводам.

СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Это анионообменные смолы.

Основной механизм — связывание желчных кислот в просвете кишечника.

В связанном состоянии желчные кислоты экскретируются с фекалиями.

В результате стимулируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина, что приводит к истощению его запасов в печени.

В ответ запускаются компенсаторные механизмы:

-увеличивается биосинтез холестерина,

-на мембранах клеток печени возрастает количество рецепторов,

-понижается концентрация ЛПНП в плазме.

Показания: -гиперхолестеринемия.

-кожный зуд при частичной закупорке желчных путей

Противопоказания: -полная обструкция желчевыводящего протока (неэффективны),

-гиперчувствительность

Побочные эффекты: -запоры, желудочно-кишечные расстройства,

-холецистит,

-кровотечения (из-за дефицита вит. К)

ФИБРАТЫ

Фибраты

-увеличивают активность липопротеидной липазы,

-повышают катаболизм триглицеридов в ЛПОНП,

-ускоряют переход холестерина из атерогенных ЛПОНП в ЛПВП.

Многие фибраты снижают повышенный уровень фибриногена в плазме.

Клофибрат увеличивает экскрецию холестерина с желчью.

Первый препарат из этой группы. Сейчас отказались от его применения.

-повышал частоту образования холестериновых желчных камней,

-увеличивал смертность от онкологических заболеваний при длительном применении.

Для новых препаратов этой группы:

Показания: гипрелипидемия.

Противопоказания: нарушенная функция печени, алкоголизм,

беременность и кормление грудью.

Побочные эффекты: миопатия с болями и ригидностью больших мышечных групп,

повышение активности печеночных ферментов,

импотенция

АНТИОКСИДАНТЫ ЛИПОПРОТЕИДОВ

Пробукол увеличивает катаболизм ЛПНП.

Снижает уровень холестерина ЛПНП, но одновременно снижает и уровень холестерина ЛПВП.

(а холестерин ЛПВП — самостоятельный антиатерогенный фактор).

Положительно — способность тормозить перекисное окисление липидов.

Показания: средство второго ряда при неэффективности других препаратов.

Противопоказания: ишемия миокарда, аритмии,

воспалительный процесс.

Побочные эффекты: сердечно-сосудистые (аритмии, внезапная смерть),

гематологические (эозинофилия, тромбоцитопения).

желудочно-кишечные (изменение вкусовых ощущений, кровотечения),

неврологические (периферические невриты)

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты содержатся в большом количестве в рыбьем жире.

Добавление в пищу рыбьего жира приводит

-к нормализации повышенного синтеза простациклина у больных с атеросклерозом и

-к снижению патологического взаимодействия между сосудистой стенкой и тромбоцитами крови, -тормозит гиперплазию эндотелия в случае его повреждения.

ЭСТРОГЕНЫ Способны снижать повышенный уровень холестерина ЛПНП.

Применяются у женщин в постменопаузе в комбинации с другими гипохолестеринемическими.



Классификация гиполипидемических средств — КиберПедия

• Статины.
• Фибраты.
• Никотиновая кислота.
• Секвестранты желчных кислот.
• Блокаторы абсорбции холестерина.
• Препараты разных групп. Антиоксиданты.

Препараты полиненасыщенных жирных кислот.

• Препараты, повышающие уровень ЛПВП.

Таблица 1.13.Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов

Схема 1.4.Система транспорта липопротеидов в организме человека : E, С, B-48, В-100 — апопротеиды

Примечание:ТГ — триглицериды; ХС ЛПОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности.

Гиполипидемические средства необходимо применять длительно, поэтому эффективность и безопасность препаратов имеет огромное значение. В настоящее время из всех гиполипидемических средств этим требованиям в большей степени отвечают статины.

Статины Природные:
• Ловастатин (Мевакор). • Правастатин (Липостат). • Симвастатин (Зокор).

Синтетические:
I поколение: • Флувастатин (Лескол, Лескол форте).
II поколение: • Аторвастатин (Липримар).
III поколение: • Розувастатин (Крестор).
• Питавастатин (Нисвастатин).

Комбинированные препараты:
• Виторин (Симвастатин + Эзетемиб).
• Кадует (Аторвастатин + Амлодипин).
• Адвикор (Ловастатин + Ниацин).

Наиболее активными гипохолестеринемическими препаратами являются статины. Их механизм действия связан с блокадой ключевого фермента синтеза холестерина — З-гидрокси-З-метил-глютарилКоА-редуктазы (ГМТ-КоА-редуктазы) (схема 1.5).

В результате снижения содержания в печени холестерина повышается активность рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к значи тельному уменьшению в крови ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно происходит умеренное снижение липопротеидов очень низкой плот- ности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ)

Схема 1.5.Синтез холестерина: Фн — фосфат неорганический; С₅ — изопентенилпирофосфат; С₁₅ – фарнезил-пирофосфат

С учетом биологических ритмов синтеза холестерина в организме (синтез его осуществляется преимущественно в ночное время), природные статины и синтетические препараты I поколения рекомендуется принимать вечером однократно. Для синтетических препаратов II-III поколений данная рекомендация не является обязательной. Некоторые сведения по назначению препаратов представлены в табл. 1.14.

Таблица 1.14.Рекомендуемыедозы и кратность назначения статинов при ишемической болезни сердца

Примечание:* — при назначении розувастатина представителям азиатской расы его концентрации в плазме крови превышают таковые в крови европеоидов в два раза, поэтому у таких больных доза препарата должна быть снижена.

Лечение статинами должно проводиться постоянно, так как уже через месяц поле прекращения приема препарата уровень липидов крови возвращается к исходному. Обычно терапия препаратами данной группы начинается с небольших доз (для большинства препаратов 5- 10 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь целевого уровня ЛПНП. В табл. 1.15 приведены дозы статинов, необходимые для снижения уровня холестерина ЛПНП на 20-55%. Величина относительного (в процентах) уменьшения этого уровня не зависит от исходного значения показателя, но зависит отдозы препарата.

Таблица 1.15.Дозы статинов, требующиеся для снижения уровня холестерина ЛПНП на заданную величину от исходного

Повышать дозу любого из статинов следует, соблюдая интервал в 1 месяц, так как именно за это время, как правило, достигается на-

ибольший эффект препарата. Максимальные дозы статинов назначают при тяжелых гиперлипопротеинемиях, главным образом при се- мейной гиперхолестеринемии.

Использование статинов в первичной и вторичной профилактике ИБС снижает сердечно-сосудистую смертность, достоверно понижает общую смертность, количество инсультов любой этиологии независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина.

Синтетические статины на сегодняшний день дают наиболее мощный гиполипидемический эффект и имеют высокий профиль безо- пасности, что обусловлено особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики (высокая селективность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, большой период полувыведения, наличие феномена «первого прохождения»). Кроме того, флувастатин и розувастатин (впрочем, как и правастатин) метаболизируются в печени преимущественно изоформой цитохрома Р450 CYP2C9, что ассоциируется с хорошей переносимостью препаратов и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Для флувастатина создана форма с замедленным высвобождением препарата (Лескол форте), которая позволяет избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови.

Синтетические статины I-II поколений снижают уровень ХС ЛИНИ в среднем на 30-35%, в то время как препараты III поколения (розувастатин и питавастатин) способны уменьшать этот показатель до 50-65% от исходного уровня, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Максимальный эффект отмечается уже на 7- 10-е сутки. Уровень триглицеридов понижается примерно на 25-45%, а ЛПВП возрастают на 5-10% (независимо от препарата и дозы, за исключением розувастатина). Кроме того, аторвастатин и розувастатин способны вызывать регресс явлений атеросклероза, уменьшая объем атеросклеротических бляшек. Некоторые показания к назначению статинов представлены в табл. 1.16.

Таблица 1.16.Некоторые показания к назначению статинов (Корзун А. И. идр.,2004)

Окончаниетабл. 1.16

Помимо основного гиполипидемического действия, статинам присущ ряд дополнительных (плейотропных эффектов), благодаря которым улучшается морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных с атеросклерозом. Существование плейотропных эф- фектов объясняют не только блокадой ГМТ-КоА-редуктазы, в результате чего уменьшается образование продуктов метаболизма мевалоната (семейство изопреноидов), которые вовлечены в процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, апоптоза клеток, экспрессии эндотелиальной NO-синтетазы. Это позволяет статинам уменьшать уровень провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей (TNF) а, ин- терлейкина-1 (ΙL-1), ΙL-6, предотвращать окислительную модификацию липопротеидов, повышать уровень эндогенных антиоксидантов.

Имеются данные о противодействии статинов эффектам ангиотензина II. Кроме того, уменьшается уровень фибриногена, ингибитора

активатора плазминогена I, снижается вязкость крови (частично за счет уменьшения содержания холестерина в фосфолипидах мембран тромбоцитов).

Статины способны ингибировать пролиферацию клеток, индуцируемую тромбоцитарным фактором роста в ответ на повреждение эн- дотелия различными агентами. Способность к подавлению миграции и пролиферации гладкомышечных клеток наиболее выражена у симвастатина и флувастатина, а наименее — у правастатина.

Благоприятные результаты лечения статинами также могут быть связаны со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их размеров (только аторвастатин и розувастатин) и способности к разрыву, а также с устранением под влиянием препаратов эндотелиальной дисфункции.

Если положительные эффекты статинов, обусловленные собственно гипохолестеринемическим действием, развиваются относительно медленно (иногда до 3-5 лет), то плейотропные эффекты реализуются достаточно быстро (от нескольких дней до нескольких месяцев).

Новым направлением стало создание комбинированных препаратов. Применение в таких рецептурах двух гиполипидемических средств позволяет достичь выраженного потенцирующего эффекта не только в плане снижения общего холестерина или ЛПНП (виторин), но и значительно повысить уровень ЛПВП (адвикор).

Все статины, в целом, хорошо переносятся. Побочные эффекты включают увеличение активности трансаминаз, поражения мышц (рабдомиолиз). При приеме статинов необходим контроль функциональных проб печени и активности креатинфосфокиназы. Если активность креатинфосфокиназы превышает норму в 2 раза, то препарат следует отменить.

Фибраты

I поколение:

• Клофибрат (Мисклерон).

II поколение:

• Гемфиброзил (Гевилон).

• Безафибрат (Безамидин).

III поколение:

• Фенофибрат (Липантил).

• Ципрофибрат (Липанор).

К производным фиброевой кислоты относятся гиполипидемическиесредства,понижающиевкрови преимущественно уровень тригли-

церидов. Родоначальником данной группы является клофибрат (мисклерон), вытесненный в дальнейшем другими фибратами.

Механизм действия препаратов данной группы связан с активацией пероксисомальных пролифератор-активируемыхядерных рецепторов (PPAR), играющих важную роль в обмене жирных кислот, эфиров холестерина, углеводном обмене, регуляции продукции факторов воспаления, стимуляции липопротеинлипазы и многих других важных метаболических процессах. Фибраты, активируя PPARa-рецепторы, преимущественно располагающиеся в печени и бурой жировой ткани, способствуют увеличению продукции апобелка апо-А-1 (основного белка ЛПВП) и липопротеинлипазы, расщепляющей ЛПОНП, что приводит к уменьшению содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, триглицеридов. Дополнительно PPARa-рецепторы, вероятно, регулируют экспрессию генов, влияющих на обновление моноцитов, адгезию и образование пенистых клеток.

Кроме того, фибраты, подобно статинам, блокируют активность ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшая синтез холестерина и несколько понижая содержание в крови ХС ЛПНП. Однако этот эффект выражен значительно в меньшей степени, чем у статинов.

Препараты данной группы способны снизить уровень ТГ на 50% при одновременном повышении ЛПВП в среднем на 15% (до 18-20%). При этом уровень ЛПНП не изменяется или даже повышается (особенно на фоне выраженной триглицеринемии при лечении клофибратом или гемфиброзилом) или же снижается (при терапии фенофибратом, безафибратом или ципрофибратом) (см. табл. 1.13).

Наиболее изучены среди производных фиброевой кислоты гемфиброзил и фенофибрат. Так, гемфиброзил может быть успешно исполь- зован при лечении больных, перенесших аортокоронарное шунтирование. Наиболее слабый эффект среди фибратов имеет безафибрат, что не позволяет использовать его в монотерапии ИБС.

Среди препаратов III поколения ципрофибрат оказывает выраженное гиполипидемическое действие, однако для этого препарата пока нет окончательных результатов по твердым конечным точкам (снижение сердечно-сосудистой и общей смертности). Фенофибрат дает не только заметный гиполипидемический эффект, но и успешно комбинируется со многими статинами, способствуя замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.

При лечении больных ИБС фибраты могут использоваться как препараты второго ряда, так как для них пока не получено убедительных данных по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности.

Основным показанием к их назначению служит гипертриглицеридемия, особенно в сочетании с пониженным уровнем ЛПВП при гиперхолестеринемии и без нее. Однако терапия фибратами (в частности, безафибратом) может служить альтернативой лечению статинами, например у больных, страдающих ИБС с метаболическим синдромом. В этом случае использование безафибрата снижает частоту развития ИМ и кардиальной смерти примерно в той же степени, что и статины.

Некоторые сведения по назначению препаратов представлены в табл. 1.17.

Таблица 1.17.Рекомендуемыедозы и кратность назначения фибратов

Побочные эффекты, характерные для группы: тошнота, рвота, поражение мышц, головные боли, холелитиаз, нарушение функции печени, в редких случаях лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Осторожность необходима при комбинировании фибратов со статинами, вследствие возможного потенцирования их нежелательных эффектов.

Никотиновая кислота

• Никотиновая кислота (Ниацин, Эндурацин).

Комбинированные препараты:

• Кордаптив (Никотиновая кислота + Ларопипрант).

• Адвикор (Никотиновая кислота + Ловастатин). Никотиновая кислота (ниацин) подавляет липолиз (за счет блокады тканевых липаз) и мобилизацию свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. Вследствие этого в печени уменьшается образование ЛПОНП и снижается содержание в крови ХС ЛПОНП и ТГ. Вторично происходит уменьшение уровня ХС ЛПНП и общего ХС. Одновременно с этим замедляется разрушениеЛПВП (см. табл. 1.13).

При приеме никотиновой кислоты (2-6 г/сут) уровни ТГ снижаются на 35-50%, причем максимальный эффект достигается через 4- 7 сут. В дозе 4,5-6 г/сут она может вызывать снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%, но для достижения максимального эффекта требуется 3-6 недель. В сочетании с секвестрантами желчных кислот может снижать уровень ЛПНП на 40-60%. Уровень ЛПВП повышается в среднем на 15-35%, однако при исходно нормальном показателе увеличение может быть и большим. Препарат назначают во время приема пищи, начиная со 100 мг 3 раза в день, постепенно в течение месяца увеличивая дозу до 3-4 г/сут в 3 приема.

Большие дозы препарата, в которых он проявляет гиполипидемический эффект, и связанные с этим неприятные ощущения (тошнота, сыпи, безвредная кожная вазодилатация, чувство жара в период начала приема или повышения дозы) заставляют многих больных отказаться от лечения. Эти симптомы можно уменьшить, назначая 0,25-0,3 г ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приема никотиновой кислоты. Кроме того, препарат вызывает зуд, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня мочевой кислоты, нарушение функции печени, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Попыткой уменьшить побочные эффекты никотиновой кислоты стало добавление к ней ларопипранта, который устраняет кожную сосудистую вазодилатацию и приливы жара. Фиксированная комбинация пролонгированной формы ниацина и ларопипранта выпускается под торговым названием Кордаптив.

В значительной мере недостатки, присущие никотиновой кислоте, снижены у эндурацина, представляющего собой никотиновую кислоту, нанесенную на восковую матрицу. Эта лекарственная форма позволяет длительно поддерживать достаточно высокие концентрации действующего вещества в крови, поэтому доза обычно не превышает 1,5 г/сут. Препарат назначают в первую неделю по 500 мг 1 раз в сутки; вторую неделю — по 500 мг 2 раза в сутки и с третьей недели по 500 мг 3 раза в сутки.

Секвестранты желчных кислот

I поколение:

• Холестирамин (Вазозан).

• Колестипол (Холестипол).

• Хьюаровая смола (Гуарем).

II поколение:

• Колесевелам (Велхол).

• Колестимид (Холебин).

Секвестранты (сорбенты) желчных кислот представляют собой анионообменные смолы, нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Они обладают способностью связывать желчные кислоты в просвете кишечника, что уменьшает реабсорбцию последних и усиливает их выведение из организма. Для восполнения потери желчных кислот в печени активируется их синтез из холестерина. Следствием этого является компенсаторное повышение активности рецепторов гепатоцитов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. Одновременно наблюдается небольшое повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов либо не изменяется, либо несколько увеличивается с последующей нормализацией (см. табл. 1.13). Некоторые сведения по назначению препаратов представлены в табл. 1.18.

Таблица 1.18.Рекомендуемыедозы и кратность назначения секвестрантов желчных кислот

Снижение уровня общего холестерина для этих препаратов (при длительном применении) составляет в среднем 13%. Содержание ЛПНП уменьшается на 12-19% в средних терапевтических дозах и может достигать 25% в максимальных дозах уже через 1-2 недели. Однако высокие дозы препаратов плохо переносятся больными. В комбинации со статинами или никотиновой кислотой снижение ЛПНП может достигать 40-60%. УровеньЛПВП возрастает на 3-8%.

Показанием к назначению анионообменных смол служит тяжелая гиперхолестеринемия, рефрактерная к рекомендуемым диети- ческим мероприятиям. Крупными исследованиями доказано, что длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии, в комбинации с диетой или другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза и достоверно снижает смертность от ИБС.

Секвестранты желчных кислот не всасываются в кишечнике, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Однако препара- ты этой группы неприятны на вкус, вызывают запоры, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим их прием. Препараты II поколения отличаются несколько более высокой эффективностью и лучшей переносимостью. Улучшить переносимость секвестрантов желчных кислот можно путем постепенного повышения дозы препаратов. При длительном регулярном приеме эффект препаратов снижается.